Développement d'architectures foldamères comme systèmes de transport originaux de biomolécules.

par Megane Bornerie

Thèse de doctorat en Chimie Organique

Sous la direction de Gilles Guichard et de Céline Douat.

Le président du jury était Antoine Kichler.

Le jury était composé de Valérie Desvergnes.

Les rapporteurs étaient Ling Peng, Olivier Renaudet.


  • Résumé

    Les foldamères peptidomimétiques à base d’urées (oligourées) sont aujourd’hui utilisés pour mimer la composition et le repliement en hélice des peptides pénétrant les cellules (CPPs) afin d’évaluer leur capacité à transporter des biomolécules à l’intérieur de lignées cellulaires ciblées. Il a en effet récemment été mis en évidence que la dimérisation de courtes séquences d’oligourées amphipatiques permettait de transporter efficacement des acides nucléiques comme les plasmides d’ADN. Dans ce contexte, un hybride urée-peptide a été conçu capable d’acheminer des plasmides d’ADN dans différentes lignées cellulaires avec une efficacité comparable à celle d’agents de transport commerciaux. De plus, ce foldamère pénétrant les cellules (CPF) présente une stabilité accrue en milieu enrichi en sérum. Ce projet s’est aussi intéressé à concevoir des CPFs capables d’acheminer de petits ARNs interférents (siARN) dans diverses lignées cellulaires. En effet, il est maintenant connu que l’utilisation de ces petits ARNs permet de bloquer l’expression d’une protéine cible et cette nouvelle stratégie thérapeutique est aujourd’hui en plein essor. De nouvelles séquences CPFs ont été identifié et ont permis d’acheminer efficacement deux siARNs différents : l’un ciblant un gène rapporteur et l’autre un gène endogène. Au cours de ce projet, il a aussi été montré que les CPFs à base d’urées sont capables de transporter efficacement et via la formation d'un complexe non covalent des protéines de taille et de charge variées dans différentes lignées cellulaires. Enfin, des études de modulation de l’hélicité des foldamères oligourées ont été réalisées afin d’étendre le champ d’application des foldamères à base d’urées.

  • Titre traduit

    Design of cell penetrating foldamers for the intracellular delivery of biomolecules.


  • Résumé

    Peptidomimetic oligourea foldamers are now used to mimic the composition and the structure of cell-penetrating peptides (CPPs) to deliver biomolecules (i.e nucleic acids) into cells. It has been recently shown that dimerisation of short amphipatic oligoureas enables to efficiently deliver nucleic acids (i.e plasmid DNA) into different cell lines. In this context, a new hybrid urea-peptide cell penetrating foldamer (CPF) has been designed and was shown to be able to deliver pDNA into different cell lines with comparable efficiency than commercially available delivery agents. Moreover, this new CPF exhibits a high stability in serum-rich media. In this project, other CPFs have been developed to specifically deliver small interfering RNAs (siRNAs) into cells. Indeed, small RNAs can be used to inhibit the expression of a targeted protein and their therapeutic potential has drawn significant interest over the past 10 years. In this work, two different siRNAs have been successively delivered: one targeting a reporter gene and the other one an endogenous gene. During this thesis, it has been shown that oligourea CPFs can also be used to deliver proteins with various size and charge into different cell lines. Finally, this study also tried to modulate the helicity of oligourea foldamers to extend their biomimetic applications.



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