Neuro-endocrine regulation of innate immune responses

par Elisabeth Wieduwild

Thèse de doctorat en Immunologie

Sous la direction de Sophie Ugolini.

Soutenue le 16-12-2019

à Aix-Marseille , dans le cadre de Ecole Doctorale Sciences de la Vie et de la Santé (Marseille) , en partenariat avec Centre d'Immunologie Marseille-Luminy (CIML) (laboratoire) .

Le président du jury était Daniel Olive.

Le jury était composé de Sophie Chauvet.

Les rapporteurs étaient Ludovic Martinet, Véronique Braud.

  • Titre traduit

    Régulation neuro-endocrine de la réponse immunitaire innée


  • Résumé

    L'axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien (HHS) et le système nerveux sympathique (SNS) sont nécessaires à l’équilibre entre immunité et immunopathologie. Ils stimulent respectivement la production de glucocorticoïdes (GC) ou d'adrénaline/noradrénaline, qui se lient au récepteur des glucocorticoïdes (GR) ou au récepteur β2-adrénergique (β2-AR), exprimés par les cellules immunitaires. Durant ma thèse, j’ai analysé le rôle du β2-AR dans un modèle d’infection virale ainsi que le rôle intrinsèque du GR dans les cellules Natural Killer (NK). La délétion du β2-AR entraîne une charge virale réduite et une plus grande résistance à l'infection par le cytomégalovirus murin (MCMV), corrélée à une diminution des lésions tissulaires et à une augmentation des taux d'IFN-γ dans le sang. Nous avons identifié les NK comme étant la source de cette production accrue d’IFN-γ. Enfin, nous avons démontré que l’effet protecteur de la délétion du β2-AR est médié par les cellules non hématopoïétiques.La signalisation GR intrinsèque aux NK a également des effets régulateurs sur leur production d'IFN-γ. Lors d’une infection MCMV, les GC endogènes induisent l'expression sélective du PD-1 sur les NK spléniques, limitant ainsi leur production d'IFN-γ et prévenant l’histopathogenèse. De plus, dans un modèle de choc endotoxique, l’expression du GR dans les NK spléniques permet l’induction d’une tolérance dépendante de l'IL-10.En résumé, ces t révèlent un nouveau rôle du SNS dans la régulation des réponses immunitaires antivirales et fournissent des informations sur le mécanisme de protection de l'hôte contre l'immunopathologie grâce à l'axe HHS.


  • Résumé

    The Hypothalamic-pituitary-adrenal (HPA) axis and the sympathetic nervous system (SNS) are important for the balance between immunity and immunopathology. The HPA axis and the SNS stimulate the release of glucocorticoids or adrenaline and noradrenaline, respectively. They bind to the glucocorticoid receptor (GR) and the β2-adrenergic receptor (β2-AR) that are expressed by immune cells. In my thesis, I analysed the role of the β2-AR in viral infections and the intrinsic role of the GR in NK cells. I revealed tissue dependent differences in the regulation of NK cells by the nervous system that are essential for host survival. Systemic β2-AR-deficiancy resulted in reduced viral load and greater resistance to murine cytomegalovirus (MCMV) infection, which correlated with decreased tissue damage and higher systemic IFN-γ levels. Liver NK cells were a major source of this additional IFN-γ in β2-AR-deficient mice. Interestingly, β2-AR deletion in non-haematopoietic cells increased IFN-γ levels and promoted resistance to MCMV.GR signalling intrinsic to NK cells also regulated their IFN-γ production, required for host protection against MCMV infection. Mechanistically, endogenous glucocorticoids induced the selective expression of PD-1 on splenic NK cells, which limited their IFN-γ production and prevented lethal immunopathology. Furthermore, the expression of the GR in splenic NK cells was required for the development of IL-10–dependent endotoxin tolerance, by limiting their IFN-γ production. In this thesis I reveal, a novel role of the SNS in regulating anti-viral immune responses and provide mechanistic insights into host protection from immunopathology by the HPA axis.


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