Étude physiopathologique des infections à Tropheryma whipplei

par Eya Ben Azzouz

Thèse de doctorat en Maladies infectieuses

Sous la direction de Benoît Desnues et de Jean-Louis Mège.

Soutenue le 04-07-2019

à Aix-Marseille , dans le cadre de Ecole Doctorale Sciences de la Vie et de la Santé (Marseille) , en partenariat avec Mephi (Marseille) (laboratoire) et de Méditerranée Infection (laboratoire) .

Le président du jury était Florence Fenollar.

Le jury était composé de Jean-Louis Mège, Patricia Renesto, Max Maurin, Jean-Yves Cesbron.

Les rapporteurs étaient Patricia Renesto, Max Maurin.


  • Résumé

    La maladie de Whipple est une maladie systémique rare, causée par l’agent bactérien Tropheryma whipplei.T. whipplei présente un tropisme particulier pour les macrophages. Elle induit un profil d’activation macrophagique atypique, caractérisé par l’expression de molécules anti-inflammatoires, la sécrétion d’IL-16 et l’induction de l’apoptose. Au cours de cette étude, nous nous étions fixé comme objectif d’étudier l’interaction entre T. whipplei et les cellules myéloïdes (macrophages et monocytes). Dans un premier temps, nous nous sommes intéressés à une molécule immuno-régulatrice HLA-G impliquée dans les mécanismes de tolérance. Nous avons montré que HLA-G est fortement exprimée et secrétée in-vivo chez les patients atteints de la maladie de Whipple classique. Par ailleurs, nous avons constaté qu’in-vitro l’infection des monocytes par T. whipplei induisait l’expression de HLA-G accompagnée d’une faible sécrétion de TNF. D’autre part, nous avons montré que le blocage de HLA-G restaure la sécrétion de TNF par les monocytes et inversement, le blocage du TNF favorise la réplication de T. whipplei dans les macrophages.Dans un second temps, nous nous sommes intéressés aux évènements précoces de l’interaction entre T. whipplei et les cellules immunitaires dans le but d’identifier un partenaire cellulaire susceptible d’interagir avec T. whipplei. Nous avons pu montrer que la vimentine, une protéine du cytosquelette appartenant aux filaments intermédiaires est impliquée de manière spécifique dans l’adhésion et l’internalisation de T. whipplei. En définitive, ces travaux ont permis d’apporter des éléments de réponse pour mieux comprendre les infections à T. whipplei.


  • Résumé

    Whipple disease is a rare systemic disease caused by the bacterial agent Tropheryma whipplei. T. whipplei presents a particular tropism for macrophages. It induces an atypical macrophage activation program, characterized by the expression of anti-inflammatory molecules, the secretion of IL-16 and the induction of apoptosis. During this thesis, we analyzed the interaction between T. whipplei and myeloid cells (macrophages and monocytes). First, we focused on an immunomodulatory molecule, HLA-G which has previously been associated with immunotolerance mechanisms. We showed that HLA-G is strongly expressed and secreted in vivo in patients with classical Whipple disease. In addition, we found that in vitro, infection of monocytes by T.whipplei induced HLA-G expression accompanied with low TNF secretion. On the other hand, we have shown that a neutralizing antibody against HLA-G increased TNF secretion by monocytes in response to T whipplei, while a TNF inhibitor promoted bacterial replication. Thus, we were able to highlight the involvement of HLA-G in the persistence of T. whipplei within immune cells, then providing a proper environment for its replication.Second, we looked at the early events of T. whipplei interaction with immune cells in order to identify a cell partner who could interact with T. whipplei. We showed that vimentin, a cytoskeletal protein belonging to the intermediate filaments, is specifically involved in the adhesion and internalization of T. whipplei. In conclusion, this work has provided some answers to a better understanding of T. whipplei infections.

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