Impact d’une antibiothérapie sur le microbiote intestinal

Impact of an antibiotic treatment on the intestinal microbiota

• Auteur / Autrice : Charles Burdet
• Direction : France Mentré
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Santé publique. Epidémiologie clinique
• Date : Soutenance le 12/06/2018
• Etablissement(s) : Sorbonne Paris Cité
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Pierre Louis de santé publique : épidémiologie et sciences de l'information biomédicale (Paris ; 2000-....)
• Partenaire(s) de recherche : établissement de préparation : Université Paris Diderot - Paris 7 (1970-2019)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Infection, anti-microbien, modélisation, évolution (Paris)
• Jury : Président / Présidente : Olivier Tenaillon
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : France Mentré, Olivier Tenaillon, Jean-Luc Mainardi, Didier Guillemot, Marie-Cécile Ploy, Lulla Opatowski-Mezrahi, Daniel Vittecoq
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Jean-Luc Mainardi, Didier Guillemot

Mots clés

Mots clés contrôlés

Pharmacodynamie

Pharmacocinétique

Clostridioides difficile

Résistance aux antibiotiques

Métagénomique

Dysbiose

Antibiotiques

Flore intestinale

Mots clés libres

Modélisation non linéaire à effets mixtes

Intestinal microbiota

Dysbiosis

Metagenomics

Bacterial resistance

Clostridium difficile

Pharmacokinetics

Pharmacodynamics

Nonlinear mixed effects modelling

Moxifloxacin

Cefotaxime

Ceftriaxone

Résumé

Le développement des méthodes de séquençage de nouvelle génération a permis d’approfondir les connaissances sur le rôle des communautés bactériennes commensales pour la santé de leur hôte, et l’impact négatif de la perturbation de leur équilibre. Les antibiotiques sont les principaux perturbateurs de cet équilibre, mais leur impact n’a pas été quantifié précisément.Nous avons quantifié la relation entre les concentrations fécales d’antibiotiques et la perturbation de la diversité bactérienne au sein du microbiote intestinal, et modélisé le lien entre la perte de diversité bactérienne et la probabilité de décès dans un modèle animal de colite à Clostridium difficile induite par les antibiotiques. Nous avons montré que l’indice de diversité de Shannon et la distance UniFac non pondérée étaient les indices de diversité qui étaient le plus prédictif du décès dans ce modèle d’infection.Chez des volontaires sains, nous avons développé un modèle mathématique semimécanistique de l’évolution de la diversité au sein du microbiote, mesurée par deux indices de diversité, après perturbation antibiotique, et quantifié la relation entre l’exposition individuelle plasmatique et fécale à un antibiotique, et son effet sur la perturbation de la diversité bactérienne au cours du temps. Nous avons également analysé le rôle de la voie d’élimination des antibiotiques pour la limitation de l’impact d’un antibiotique sur le microbiote. Ces travaux nous ont permis de montrer que le microbiote intestinal présente une grande sensibilité aux antibiotiques, et que la voie d’élimination ne semble de ce fait pas jouer un rôle prépondérant dans la perspective de limiter l’impact des antibiotiques sur le microbiote intestinal.

The development of next generation sequencing broadened our knowledge on the role of commensal bacterial communities on their host’s health, and the negative impact of their disruption. Antibiotics are the main disrupting factor, but their impact has not been precisely quantified.We quantified the relationship between antibiotic fecal concentrations and the loss of bacterial diversity in the intestinal microbiota, and modelled the link between the loss of diversity and mortality in a hamster model of antibiotic-induced Clostridium difficile infection. We showed that the Shannon diversity index and the unweighted UniFrac distance are the 2 indices that best predict mortality in this model. In healthy volunteers, we developed a semi-mechanistic model of the evolution over time of bacterial diversity – measured by two indices – after an antibiotic perturbation, and quantified the relationship between antibiotic concentrations in plasma and feces and the loss of bacterial diversity in the intestinal microbiota. We also analyzed the role of the antibiotic elimination pathway in the reduction of their impact on the microbiota. In this work, we showed that the intestinal microbiota is highly susceptible to antibiotics, and that the elimination route doesn’t have a major role, in the perspective of limiting antibiotics’ impact on the intestinal microbiota.