Regulation of early human T cell development

par Kuiying Ma

Thèse de doctorat en Biologie cellulaire

Sous la direction de Isabelle André-Schmutz.

Soutenue le 11-09-2018

à Sorbonne Paris Cité , dans le cadre de École doctorale Bio Sorbonne Paris Cité (Paris ; 2014-....) , en partenariat avec Université Paris Descartes (1970-2019) (établissement de préparation) .

Le président du jury était Marina Cavazzana-Calvo.

Le jury était composé de Isabelle André-Schmutz, Marina Cavazzana-Calvo, Frank Staal, Tom Taghon, Antoine Toubert, Susan Chan.

Les rapporteurs étaient Frank Staal, Tom Taghon.

  • Titre traduit

    Régulation des étapes précoces de la lymphopoïèse T humaine


  • Résumé

    La première étape du développement lymphocytaire T se caractérise par la migration de progéniteurs hématopoïétiques dans le thymus et l'initiation du programme de différenciation T. La régulation du développement des lymphocytes T est étroitement associée au micro-environnement du thymus. Cependant, en raison de modèles d'étude limités, les mécanismes régulant le développement des lymphocytes T humains sont encore peu compris. Nous avons donc développé un système de culture in vitro sans stroma qui soutient le développement précoce des cellules T humaines à partir de cellules souches / progénitrices hématopoïétiques humaines néonatales et adultes. Ce système est basé sur un composant principal, le ligand de Notch DL-4. Les progéniteurs de cellules T générés dans le système de culture DL-4 présentent des caractéristiques similaires à ceux des thymocytes T immatures humains. De plus, ces cellules ont un potentiel de différenciation T puisqu'ils produisent des lymphocytes T matures avec un répertoire TCR très diversifié après transplantation à des souris NOD/SCID/gamma(c)- / - . Au cours de mon travail de thèse, j'ai optimisé le système de culture en ajoutant du TNFa, une cytokine naturellement exprimée dans le thymus et qui améliore considérablement la génération in vitro de progéniteurs T grâce à une augmentation de la survie et de la prolifération des précurseurs T, ainsi qu'en inhibant la différenciation myéloïde. J'ai également démontré que la régulation du TNFa sur les progéniteurs des lymphocytes T était principalement basée sur l'activation de la signalisation NFkB, ainsi que la régulation de l'expression d'un inhibiteur de l'apoptose. Dans l'ensemble, cette thèse décrit une stratégie basée sur la signalisation Notch et NFkB pour la génération in vitro de progéniteurs de cellules T humaines à partir de cellules souches / progénitrices hématopoïétiques. Cette stratégie fournit un modèle efficace pour l'étude fondamentale des régulateurs essentiels au cours du développement précoce des cellules T humaines. En outre, il fournit un modèle sûr pour fournir rapidement et abondamment des progéniteurs de cellules T humaines pour des applications cliniques.


  • Résumé

    Thymus seeding progenitors migrate into the thymus and initiate T cell differentiation program. The regulation of T cell development is tightly associated with the thymus microenvironment. However, due to the limited model, the mechanism of human T cell development has not been deeply clarified. Thus, we developed an in vitro stroma-free system to support human early T cell development from both neonate and adult human hematopoietic stem / progenitor cells based on Notch ligand DL-4. These T cell progenitors generated in DL-4 system exhibit similar characters as human immature T thymocytes. Moreover, they were proved to have T cell reconstruct potential when transplanted to NOD/SCID/gamma(c)- / - mice, which could differentiate into mature T cell with highly diverse TCR repertoire. Furthermore, we optimized the system by involving TNFa cytokine, which could dramatically enhance the in vitro generation of T-cell progenitors through ameliorating cell survival and proliferation of T-cell precursors, as well as fastening early T lineage differentiation. We demonstrate the regulation of TNFa on T cell progenitors is mainly based on the activation of NFkB signaling, as well as its regulation on inhibitor of apoptosis protein. Overall, this thesis describes a strategy for in vitro generation of human T-cell progenitors from hematopoietic stem/ progenitor cells based on Notch signaling. This strategy provides an effective model for fundamental study to explore essential regulators during human early T cell development. Moreover, it provides a safe model to rapidly supply abundant human T-cell progenitors for clinical applications.

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