Analyse de la morphologie des sillons corticaux et de l'activation microgliale dans la maladie d'Alzheimer : étude couplée en IRM, TEP-PiB et TEP-DPA

Analysis of cortical sulcus morphology and microglial activation in Alzheimer's disease : a coupled MRI, PiB-PET and DPA-PET study

• Auteur / Autrice : Lorraine Hamelin
• Direction : Marie Sarazin, Michel Bottlaender
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Neurosciences
• Date : Soutenance le 04/07/2018
• Etablissement(s) : Sorbonne Paris Cité
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Cerveau, cognition, comportement (Paris)
• Partenaire(s) de recherche : établissement de préparation : Université Paris Descartes (1970-2019)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut de psychiatrie et neurosciences
• Jury : Président / Présidente : Pierre Aucouturier
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Marie Sarazin, Michel Bottlaender, Pierre Aucouturier, Gaël Chételat, Vincent Deramecourt, David Wallon, Stéphane Lehéricy
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Gaël Chételat, Vincent Deramecourt

Mots clés

Mots clés contrôlés

Imagerie par résonance magnétique

Morphologie (biologie)

Alzheimer, Maladie d'

Mots clés libres

Neurosciences

Résumé

La maladie d’Alzheimer (MA) est la première cause de démence dégénérative. Elle est ‏définie par l’accumulation anormale des protéines Tau et myloïdes, constituant des plaques‏ amyloïdes. Alors que l’atteinte neuro-pathologique de la MA est stéréotypée chez les malades, son ‏expression clinique et son pronostic sont hétérogènes. Les facteurs modulant l’expression de la ‏maladie sont actuellement peu connus.‏ Dans ce travail, nous avons analysé deux facteurs modulateurs de l’expression de la ‏maladie : l’âge et l’activation microgliale que nous avons étudié au sein d’une population de sujets‏ atteints de la MA (aux stades débutant et sévère) et de témoins, définis sur des critères‏ diagnostiques clinico-biologiques. ‏Nous avons tout d’abord analysé l’effet de l’âge sur la modification de la morphologie des ‏sillons corticaux au cours de la MA. Nous avons mesuré l’ouverture des sillons corticaux ainsi que ‏le volume hippocampique sur l’IRM cérébrale de sujets MA jeunes (<65 ans), de sujets MA plus ‏âgés (>65 ans) ainsi que chez des sujets témoins appariés à l’âge. Dans un second temps, nous étudié ‏l’activation microgliale en quantifiant la fixation du ligand [18F]-DPA-14, grâce à la tomographie ‏par émission de positrons (TEP) au sein d’une population de sujets MA et de témoins suivis‏ cliniquement pendant deux ans. Finalement, nous avons mesuré et comparé l’évolution de‏ l’activation microgliale au cours du temps entre des sujets MA et des témoins, qui ont bénéficié de ‏la réalisation d’un second examen TEP. ‏Nos hypothèses étaient (1) que l’étude de la morphologie des sillons corticaux était plus ‏performante que la mesure du volume hippocamique pour distinguer les formes jeunes de MA des‏ formes du sujet âgé, (2) qu’en comparaison aux témoins, l’activation microgliale était plus‏ importante chez les sujets MA et qu’elle influait sur la progression clinique de la maladie, et (3)‏ qu’il existait différents profils évolutifs d’activation microgliale.‏ Nos résultats montrent (1) que la mesure de l’ouverture des sillons corticaux est un meilleur ‏marqueur diagnostique que la mesure du volume hippocampique dans le groupe de sujets MA jeune,‏ dès le stade débutant de la maladie. A l’inverse, elle entraîne un risque de diagnostic par excès chez ‏le patient de plus de 65 ans, où l’effet de l’âge se confond avec celui de la maladie ; (2) l'activité‏ microgliale est augmentée précocement au cours de la MA et est associée à une stabilité cognitive et fonctionnelle de la MA. Finalement, (3) qu’il existe différents profils d’activation microgliale‏ au cours du temps, avec des retentissements distincts sur la progression de la MA. Au total, ces travaux confirment l'hétérogéneité de la maladie d'Alzheimer. L'étude des ‏effets de l'âge et de l'activation microgliale au sein d'une population atteinte d'une MA met en‏ évidence des sous-types de malades avec une expression et des trajectoires évolutives distinctes ; ‏les sujets jeunes présentent une expression corticale de la maladie plus étendue et les sujets avec‏ une faible activation de la microglie ont une dégradation fonctionnelle et cognitive plus sévère. ‏Ces facteurs de variabilité ouvrent des pistes de recherche clinique mais aussi‏ thérapeutiques. Ils pourraient être pris en compte dans les protocoles thérapeutiques ultérieurs.

Alzheimer's disease (AD) is the leading cause of degenerative dementia. It is defined by the abnormal accumulation of tau and myloid proteins, constituting amyloid plaques. While the neuro-pathological involvement of AD is stereotyped in patients, its clinical expression and prognosis are heterogeneous. In this work, we analyzed two factors modulating the expression of the disease: age and microglial activation, which we studied in a population of AD patients (in the early and severe stages) and controls, defined on the basis of clinical-biological diagnostic criteria. We first analyzed the effect of age on the modification of the morphology of the cortical sulci during AD. We measured cortical sulcus opening and hippocampal volume on brain MRI of young AD subjects (<65 years), older AD subjects (>65 years) and age-matched control subjects. Second, we studied microglial activation by quantifying [18F]-DPA-14 ligand binding using positron emission tomography (PET) in a population of AD subjects and controls followed clinically for two years. Finally, we measured and compared the evolution of microglial activation over time between AD subjects and controls, who benefited from a second PET scan. Our hypotheses were (1) that the study of cortical sulcus morphology was more efficient than the measurement of hippocampal volume to distinguish young forms of AD from elderly forms, (2) that compared to controls, microglial activation was more important in AD subjects and that it influenced the clinical progression of the disease, and (3) that there were different evolutionary profiles of microglial activation. Our results show (1) that the measurement of cortical sulcus opening is a better diagnostic marker than the measurement of hippocampal volume in the young AD group, from the early stage of the disease. Conversely, it leads to an overdiagnosis risk in the patient over 65 years of age, where the effect of age merges with that of the disease; (2) microglial activity is increased early in AD and is associated with cognitive and functional stability in AD. Finally, (3) that there are different profiles of microglial activation over time, with distinct repercussions on the progression of AD. All in all, this work confirms the heterogeneity of AD. The study of the effects of age and microglial activation in a population with AD reveals subtypes of patients with distinct expression and evolutionary trajectories; younger subjects present a more extensive cortical expression of the disease and subjects with low microglial activation have a more severe functional and cognitive deterioration. These variability factors open up avenues for clinical and therapeutic research. They could be taken into account in future therapeutic protocols.