Rôle de p27/Kip1 dans l'autophagie induite par le stress métabolique

par Ada Nowosad

Thèse de doctorat en Cancérologie

Sous la direction de Arnaud Besson et de Stéphane Manenti.


  • Résumé

    Les cancers sont caractérisés par une prolifération anarchique des cellules causée par une dérégulation des mécanismes de contrôle du cycle cellulaire, comme la protéine p27Kip1 (p27). Dans le noyau, p27 inhibe les complexes cycline-CDK, bloquant ainsi la progression du cycle de division cellulaire, et par conséquent, la prolifération cellulaire. Cette propriété confère à p27 un rôle de suppresseur de tumeurs. Toutefois, dans certains cancers, p27 est relocalisé dans le cytoplasme où il exerce un rôle oncogénique, cependant les mécanismes moléculaires par lesquels p27 agit comme un oncogène restent largement inconnus. Des études récentes montrent que sa localisation cytoplasmique permet à p27 d'activer l'autophagie, un processus de recyclage des constituants intracellulaires dans les cellules carencées en nutriments. Dans les cellules cancéreuses, l'autophagie est un des mécanismes d'adaptation au microenvironnement tumoral et leur permet de survivre malgré des conditions défavorables. En outre, l'autophagie peut être induite par le stress causé par les traitements anti-cancéreux, ce qui retarde l'apoptose en permettant aux cellules d'échapper aux traitements. L'autophagie induite par la localisation cytoplasmique de p27 pourrait ainsi compromettre l'efficacité des thérapeutiques anti-tumorales. Le but de mon projet de thèse était de déterminer par quels mécanismes p27 contrôle l'autophagie et participe ainsi à la survie des cellules dans des conditions de stress métabolique. Durant ma thèse, j'ai pu mettre en évidence un rôle essentiel de p27 dans la régulation de l'autophagie et de la mort cellulaire. Mes travaux indiquent que le statut de p27 cytoplasmique ou nucléaire détermine à la fois le degré d'autophagie et la susceptibilité des cellules à l'apoptose induite par la privation nutritionnelle. En utilisant des méthodes de biologie cellulaire et moléculaire, j'ai disséqué les voies de signalisation et le mécanisme moléculaire expliquant le rôle pro-autophagique de p27. De manière surprenante, il apparait que p27 régule l'autophagie par différents mécanismes en fonction de la carence infligée aux cellules. [...]

  • Titre traduit

    Role of p27/Kip1 in auphagy under metabolic stress conditions


  • Résumé

    P27 controls cell cycle progression via its ability to block cyclin-CDK activity. Thus, it acts as a tumor suppressor in the nucleus. However, in certain cancers, p27 relocalizes in the cytoplasm where it may promote tumorigenesis by still largely unknown mechanisms. Recent studies have shown that the cytoplasmic localization of p27 induces autophagy, a catabolic process whereby intracellular constituents are recycled in response to nutrient depletion. In cancer cells, autophagy acts as as an adaptive response to metabolic stress in tumor tissues. Furthermore, autophagy may be induced by various cancer therapies, leading to chemotherapeutic resistance and promoting cancer cell survival. The aim of my PhD project was to determine by which mechanisms p27 controls autophagy and cell survival upon metabolic stress conditions. My results indicate that p27 plays a prominent role in the regulation of autophagy and cell death during nutrient deprivation. The status of p27 determines the rate of autophagy and the susceptibility of cells to apoptosis. Importantly, the mechanisms underlying the role of p27 in autophagy appears to be different in function of the nature of the metabolic stress. Amino acid deprivation leads to translocation of p27 to lysosomes where it participates in the inhibition of mTOR, a kinase that acts as a master regulator of cellular metabolism and autophagy. In contrast, the effect of p27 in glucose starved cells depends mostly on its role in the regulation of microtubule dynamics, which controls intracellular vesicle trafficking. Thus, in glucose starved cells, p27 promotes the fusion of autophagic vesicles and degradation of autophagy cargo. To conclude, my results show that p27 is a critical modulator of starvation-induced autophagy and its status determines the response of cells to metabolic stress. Therefore, p27 may serve as a predictive marker for treatment response targeting specific metabolic pathways and may constitute a promising target for anticancer treatment affecting these pathways.

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Cette thèse a donné lieu à une publication en 2018 par Université Paul Sabatier à Toulouse

Rôle de p27/Kip1 dans l'autophagie induite par le stress métabolique


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  • Sous le titre : Rôle de p27/Kip1 dans l'autophagie induite par le stress métabolique
  • Détails : 1 vol. (269 p.)
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