Deciphering the roles of Klf2a, Klf2b and Egr1 transcription factors in heart valve development using zebrafish as model organism

par Nathalie Faggianelli-Conrozier

Thèse de doctorat en Biologie cellulaire et développement

Sous la direction de Julien Vermot.

Le président du jury était Gérard Gradwohl.

Le jury était composé de Julien Vermot, Gérard Gradwohl, Christian Mosimann, Patrick Blader, Sigolène Meilhac, Eirini Trompouki.

Les rapporteurs étaient Christian Mosimann, Patrick Blader.

  • Titre traduit

    Etude du rôle des facteurs de transcription Klf2a, Klf2b et Egr1 dans le développement des valves cardiaques en utilisant le poisson zèbre comme organisme modèle


  • Résumé

    La circulation du flux sanguin à sens unique dans le système cardiovasculaire des vertébrés est assurée par les valves cardiaques. Leur formation est très contrôlée au cours du développement embryonnaire. Cependant, il arrive que celle-ci soit défectueuse, et donc à l’origine de maladies cardiaques congénitales. Ces maladies représentent une des causes majeures de décès à la naissance. L’étude de la formation des valves cardiaques constitue donc un champ de recherche majeur. Dans cette thèse, nous avons utilisé le poisson zèbre, comme animal d’étude modèle pour étudier la formation des valves atrio-ventriculaires. Les forces mécaniques générées par le flux sanguin constituent un signal modulant le programme génétique valvulaire. Elles initient la formation des valves en contraignant l’expression du facteur de transcription, Klf2a, à un groupe de cellules endothéliales du canal atrio-ventriculaire. Nos travaux ont démontré l’activation d’un autre facteur, Egr1, dans cette même région dans le même lapse de temps. Notre étude a cherché à élucider le réseau génétique impliquant klf2a, son paralogue klf2b, et egr1 en combinant une analyse pangénomique de l’expression génique et des sites accessibles de la chromatine avec une approche d’imagerie haute résolution in vivo. Nous avons déterminé les interactions entre ces facteurs et les réseaux qu’ils régulent. Cette étude a finalement démontré qu’egr1, klf2a/klf2b modulent la morphogénèse des valves cardiaques en contrôlant en particulier flt1, has2 et wnt9b.


  • Résumé

    Cardiac valves are necessary for maintaining a unidirectional blood flow in the cardiovascular system of vertebrates. Their efficient gating function requires a highly controlled developmental program. However, this program may be impaired and thus leading to defective valves. In fact, congenital heart valve diseases represent the most common form of birth defects. Therefore, cardiac valve development studies constitute a challenging research field. In this thesis, we used the zebrafish as a model organism for studying the formation of atrioventricular valves. To date, it is known that mechanical forces generated by blood flow constitute key modulators dictating valve formation. In particular, they initiate valvulogenesis by restricting the expression of the transcription factor Klf2a in a subset of endocardial cells of the atrio-ventricular canal. Our work demonstrated the activation of another transcription factor, Egr1, in this same region and within the same time window. We aimed at deciphering the mechanosentitive gene network involving klf2a, its paralog klf2b as well as egr1, by combining genome-wide analysis of gene expression and chromatin accessibility with live imaging. We addressed the potential interactions of these factors and studied their downstream signalling pathways. Finally, we demonstrated that egr1, klf2a/klf2b modulates valve morphogenesis by specifically controlling flt1, has2 and wnt9b expression.

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