Etude des mécanismes impliqués dans le processus métastatique dans le cancer colique humain : implication de l'axe CXCL12/CXCR4/CXCR7
Auteur / Autrice : | Radhia Benbrika |
Direction : | Dominique Guenot |
Type : | Thèse de doctorat |
Discipline(s) : | Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie |
Date : | Soutenance le 12/12/2018 |
Etablissement(s) : | Strasbourg |
Ecole(s) doctorale(s) : | École doctorale des Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....) |
Partenaire(s) de recherche : | Laboratoire : Progression tumorale et micro-environnement. Approches translationnelles et épidémiologie (Strasbourg) |
Jury : | Président / Présidente : Christophe Romier |
Examinateurs / Examinatrices : Dominique Guenot, Christophe Romier, Karl Balabanian, Michelina Plateroti | |
Rapporteurs / Rapporteuses : Karl Balabanian, Michelina Plateroti |
Mots clés
Résumé
Malgré les diagnostics précoces et les avancées thérapeutiques, le taux de mortalité chez les patients diagnostiqués d’un CCR au stade métastatique reste très élevé. L’objectif de ce travail a été d’étudier le rôle de la chimiokine CXCL12 et ses deux récepteurs CXCR4 et CXCR7 dans processus métastatique. J’ai comparé l’expression de la chimiokine CXCL12 dans des tumeurs coliques humaines avec les tissus sains associés puis je me suis intéressée aux mécanismes de régulation de cette expression et plus particulièrement la régulation épigénétique. J’ai montré que le promoteur de CXCL12 est méthylé dans 35% des CCR et qu’un défaut d’acétylation des histones du promoteur entraîne la perte d’expression de CXCL12. Des enzymes impliquées dans la régulation des mécanismes épigénétiques, potentiellement liées à ce défaut d’acétylation ont été identifiées par l’analyse des tumeurs par PCR Array et parmi ces facteurs, j’ai identifié l’histone acétyl-transférase PCAF dont l’expression est diminuée dans les tumeurs. Enfin, pour comprendre le rôle respectif de CXCR4 et de CXCR7 dans la dissémination métastatique, j’ai invalidé l’expression du gène des récepteurs dans la lignée colique humaine SW480 par Crispr-Cas9, puis j’ai comparé la capacité migratoire des cellules in vitro et leur potentiel métastatique in vivo. L’induction d’une perte d’expression du récepteur CXCR7 n’a pas eu d’impact sur le développement des métastases pulmonaire et hépatique in vivo, mais a entraîné une baisse de la migration in vitro.