Rôle du récepteur des androgènes dans les communications cellulaires au sein du cancer de la prostate

Role of androgen receptor in cellular communications in prostate cancer

• Auteur / Autrice : Edwige Schreyer
• Direction : Jocelyn Ceraline
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie
• Date : Soutenance le 12/10/2018
• Etablissement(s) : Strasbourg
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire (Strasbourg)
• Jury : Président / Présidente : Mohamed Benahmed
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Jocelyn Ceraline, Mohamed Benahmed, Ruth Rimokh, Sophie Martin, Bernard Malavaud
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Mohamed Benahmed, Ruth Rimokh

Mots clés

Mots clés contrôlés

Variants pharmacogénomiques

Fibroblastes associés au cancer

Variant AR-V7

Cancer -- Thérapeutique

Prostate -- Cancer

Mots clés libres

Cancer de la prostate

Variants constitutivement actifs du récepteur des androgènes

Microenvironnement tumoral

Fibroblastes associés au cancer

Cellules souches mésenchymateuses

Prostate cancer

Constitutively active androgen receptor variants

Tumor microenvironment

Cancer associated fibroblasts

Mesenchymal stem cells

Résumé

La castration représente le traitement de référence du cancer de la prostate à un stade avancé. Cependant, la plupart des patients rechute du fait notamment de l’émergence de variants tronqués constitutivement actifs du récepteur des androgènes (RA). Le microenvironnement tumoral, en particulier les fibroblastes associés au cancer (CAFs), favorisent largement la progression tumorale. Ils sont très hétérogènes et dérivent de plusieurs types cellulaires dont les cellules souches mésenchymateuses (MSCs). Afin de mettre à jour l’impact des variants du RA sur le microenvironnement tumoral, mon projet de thèse a porté sur l’étude des effets de ces variants du RA sur la différenciation des MSCs en CAFs. Les résultats obtenus m’ont permis de démontrer un impact positif du variant RA Q641X sur l’expression du facteur de différenciation VEGF par les cellules tumorales, ainsi que sur l’expression des marqueurs de différenciation en CAFs FSP-1, CXCL12, PDGFR-β, ainsi que VEGF, au niveau des MSCs. Ces données suggèrent que le variant RA Q641X est capable d’induire la différenciation des MSCs en CAFs, soulignant ainsi l’importance de développer de nouvelles stratégies thérapeutiques ciblant ces variants du RA.

Androgen ablation therapy remains the most common treatment for patients with advanced prostate cancer. However, most patients will relapse due to the emergence of truncated constitutively active androgen receptor (AR) variants. The tumor microenvironment is another necessary feature driving prostate cancer progression. Cancer associated fibroblasts (CAFs) are the major specialized stromal cells that favor tumor progression. These cells are very heterogeneous and derive from several other cell types as mesenchymal stem cells (MSCs). In order to highlight the impact of AR variants on surrounding tumor stroma, the aim of my project was to investigate the effects of these AR variants on MSCs differentiation into CAFs. I noticed that the expression of VEGF, a CAF differentiation factor, was upregulated in tumor cells expressing AR Q641X variant. Similarly, the expression of CAF differentiation markers FSP-1, CXCL12, PDGFR-β, and VEGF was enhanced in MSCs in presence of AR Q641X variant. These data highlight an unknown property of AR Q641X variant in prostate tumor cells that is its ability to induce MSCs differentiation into CAFs, underlining the urgent need to develop novel strategies targeting these AR variants.