Développement de constructions liposomiques personnalisables pour une thérapie ciblée du cancer : la vaccination antitumorale

Optimization of a customizable liposomal nanoparticles for the development of anti-tumor vaccines, a targeted therapy against cancer

• Auteur / Autrice : Célia Jacoberger--Foissac
• Direction : Sylvie Fournel, Béatrice Heurtault
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Immunologie
• Date : Soutenance le 21/09/2018
• Etablissement(s) : Strasbourg
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale des Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Chémo-biologie synthétique et thérapeutique (Strasbourg ; 2009-....)
• Jury : Président / Présidente : Maxime Lehmann
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Eliane Piaggio
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : François Trottein, Véronique Préat

Mots clés

Mots clés contrôlés

Vecteurs de médicaments

Liposomes

Anticorps antitumoraux

Vaccins anticancéreux

Immunothérapie anticancéreuse

Mots clés libres

Vaccins thérapeutiques

Cancer

Liposomes

Peptides

Agonistes des récepteurs toll-like et nod-like

Therapeutic vaccines

Cancer

Liposomes

Peptides

Toll-like and nod-like receptors agonists

Résumé

Un des enjeux majeurs de la thérapie contre le cancer est le développement d’immunothérapies innovantes ciblées et efficaces sur le long terme. Dans ce but, nous avons tiré profit de la versatilité des liposomes pour concevoir une plateforme vaccinale modulable associant i) un épitope peptidique CD4 universel capable de stimuler les lymphocytes T CD4+, ii) un épitope peptidique CD8 dérivé de la tumeur, induisant la différenciation des lymphocytes T CD8+ en lymphocytes T cytotoxiques et iii) un ou des agonistes des récepteurs Toll-like ou NOD-like qui agissent comme des adjuvants en activant les cellules dendritiques. Après plusieurs étapes de criblage, trois vaccins ont été développés, spécifiques d’un modèle orthotopique de cancer du poumon (TC-1) et différant uniquement par leur adjuvant. Une étude comparative dans un modèle murin a été réalisée. Ces travaux ont permis de comparer leur limite temporelle d’efficacité, de mettre en évidence leur mécanismes immunitaires respectifs et de démontrer la supériorité thérapeutique des liposomes contenant un agoniste du TLR4 (MPLA). Ces travaux ont montré l’intérêt d’une plateforme liposomique modulable pour la conception de vaccins personnalisés.

Currently, a challenging goal in the area of cancer treatment is the development of innovative targeted antitumoral immunotherapies with a long-term efficiency. In this context, we took advantage of liposomal nanoparticles properties for the conception of a tunable vaccine platform allowing the strategical conception of vaccines containing: i) a CD4 epitope peptide able to stimulate CD4+ T helper cells ii) a tumor CD8 epitope peptide, which induces the differentiation of CD8+ T cells in cytotoxic T cells and iii) Toll or Nod-Like receptor agonist(s), which act as adjuvant for the activation of dendritic cell. After several screening steps, three vaccines, specific tardeting an orthotopic lung tumor model (TC-1) and differing only by their adjuvant composition, were successfully developed. Subsequently, a comparative study of their efficacy time limit and their immunologic mode of action was performed. This study showed the therapeutic supremacy of liposomal vaccines containing a TLR4 agonist (MPLA). In this work, we demonstrated the value of a customizable liposomal platform for the conception of personalized vaccines and we highlighted the necessity of immune monitoring for a better understanding of vaccines impact and the prediction of their efficacy.