Effect of high lipid exposure on retinal glial cell activation

par Aude Couturier

Thèse de doctorat en Physiologie, physiopathologie et thérapeutique

Sous la direction de Xavier Guillonneau.

Soutenue le 12-12-2018

à Sorbonne université , dans le cadre de École doctorale physiologie, physiopathologie et thérapeutique , en partenariat avec Institut de la vision (Paris) (laboratoire) .

Le président du jury était Bahram Bodaghi.

Le jury était composé de Catherine Creuzot-Garcher.

Les rapporteurs étaient Patrice Fort, David Gaucher.

  • Titre traduit

    Effet de l’exposition aux lipides sur l’activation des cellules gliales rétiniennes


  • Résumé

    La rétinopathie diabétique (RD) reste la première cause de cécité dans la population active dans les pays industrialisés et les traitements actuels ne sont pas totalement satisfaisants. De nombreuses études ont démontré l’implication précoce de l’activation des cellules gliales de Müller (CGMs) dans la survenue de la RD, même avant l’apparition des lésions vasculaires. Par ailleurs, le glucose ne serait pas le seul facteur impliqué dans ces modifications vasculaires et inflammatoires, et des études récentes ont montré le rôle de la dyslipidémie et des acides gras dans la RD. L’objectif de ce travail était d’évaluer la réaction inflammatoire et angiogénique des CGMs en réponse à l’hyperglycémie et l’hyperlipidémie. Dans ce travail, nous avons tout d’abord décrit la première production de CGMs à partir de cellules souches pluripotentes de différentes origines (hiMGCs), puis évaluer leur réponse aux différents stimuli de la RD. L’étude de la transcriptomique a montré que les hiMGCs exprimaient 18 protéines clé des CGMs. Tout comme les CGMs primaires, les hiMGCs répondent peu à l’hyperglycémie mais sont très activées par l’exposition aux acides gras, notamment le palmitate. Enfin, nous avons montré que le palmitate stimulait la sécrétion par les hiMGCs de facteurs pro-angiogéniques, tels que le VEGF, l’IL-8, l’IL1 ß et ANGPTL4 et que les hiMGCs exposées au palmitate exerçaient une activité pro-angiogénique ex-vivo. Ainsi, ces hiMGCs, qui peuvent être générées à partir de donneurs sains et facilement multipliées représentent un outil fiable pour mieux comprendre les mécanismes complexes impliqués dans la RD et pour le développement de nouvelles thérapeutiques.


  • Résumé

    Diabetic retinopathy (DR) remains the first cause of visual loss in the age-working population in industrialized countries, and current treatments of the disease are not fully satisfying. Growing evidences indicate that Müller glia cells (MGCs) activation is involved in DR formation and may occur early, even before any vascular changes. Glucose may not be the only factor leading to inflammatory and vascular changes in DR, and recent studies demonstrated the role of dyslipidemia and fatty acids in this disease. We aimed to investigate MGCs inflammatory and angiogenic response to high glucose and high lipid exposure. In this work, we described for the first time the production of Müller cells from reprogrammed induced pluripotent stem iPS (hiMGCs) from different origins, and assayed their response to DR-relevant stress to evaluate their potential use in disease modeling approaches. Using a transcriptomic approach, we showed that unstimulated hiMGCs express 18 key MGCs proteins at similar levels to post-mortem human retina. Similar to primary MGCs, hiMGCs poorly respond to glucose but respond to high lipid exposure by up-regulating their inflammatory and angiogenesis reactions. Finally, we showed that PA stimulated hiMGCs secrete angiogenic factors related to DR such as VEGF, IL-8, IL-1ß and ANGPTL4 and have a pro-angiogenic activity ex-vivo. Taken together, these hiMGCs represent an extremely valuable tool to better understand mechanisms of complex diseases and for the development of new therapeutics. In particular, hiMGCs can be generated from donors and easily expanded to be used in high-throughput drug screens.


Il est disponible au sein de la bibliothèque de l'établissement de soutenance.

Consulter en bibliothèque

La version de soutenance existe

Où se trouve cette thèse\u00a0?

  • Bibliothèque : Sorbonne Université. Bibliothèque des thèses électroniques.
Voir dans le Sudoc, catalogue collectif des bibliothèques de l'enseignement supérieur et de la recherche.