Rôle des protéines de l'endocytose dans la mécanotransduction et la physiopathologie de la myopathie centronucléaire autosomique dominante

par Agathe Franck

Thèse de doctorat en Biologie

Sous la direction de Stéphane Vassilopoulos.

Soutenue le 05-03-2018

à Sorbonne université , dans le cadre de École doctorale Complexité du vivant (Paris) , en partenariat avec Thérapie des maladies du muscle strié (Paris) (laboratoire) .

Le président du jury était Onnik Agbulut.

Le jury était composé de Frances Brodsky.

Les rapporteurs étaient Jocelyn Laporte, Athanassia Sotiropoulos.


  • Résumé

    La clathrine et la dynamine 2 (DNM2) sont deux protéines clés du trafic intracellulaire, exprimées aux costamères, des points d’ancrage membranaires spécialisés du muscle essentiels pour l’adhésion et la mécanotransduction des fibres musculaires. Des mutations dans divers composants des costamères sont à l’origine de myopathies. La clathrine forme de grandes plaques plates sur la membrane plasmique, qui interagissent avec le cytosquelette costamérique. La déplétion de la clathrine induit des défauts de formation des costamères et une diminution des propriétés contractiles. De plus, des mutations dans la DNM2 causent la myopathie centronucléaire autosomique dominante. Avec ce projet, j’ai cherché à examiner l’interaction entre les plaques de clathrine et le cytosquelette qui leur est associé, en mettant l’emphase sur la contribution de la DNM2. Mon travail démontre que les filaments d’actine liée aux plaques de clathrine mécanosensibles servent de point d’ancrage à un réseau tridimensionnel de filaments intermédiaires spécifiques du muscle et séquestrent YAP et TAZ, deux protéines au trafic nucléocytoplasmique impliquées dans la prolifération et la différenciation cellulaires. En vertu de ses fonctions régulatrices des plaques de clathrine et du réseau de filaments branchés d’actine, ainsi que par son interaction avec TAZ, la DNM2 prend une place centrale en tant que régulateur de la mécanotransduction médiée par YAP/TAZ et l’organisation des filaments intermédiaires du muscle. Son dysfonctionnement pourrait engendrer d’autres pathologies où se trouverait perturbé cet équilibre entre adhésion et transduction des forces.

  • Titre traduit

    Role of endocytic proteins in mechanotransduction and impact on autosomal dominant centronuclear myopathy


  • Résumé

    Clathrin and dynamin 2 (DNM2), two key proteins of intracellular membrane trafficking, are co-expressed at specialized adhesion and force transmitting sites of muscle fibers called costameres. These assemblies link the plasma membrane to the extracellular matrix and to the contractile units of muscle. Importantly, mutations in their components cause several distinct myopathies. At the plasma membrane, clathrin forms large flat lattices interacting with costameric cytoskeleton. Clathrin depletion leads to defective costamere formation and induces an impairment of contractile properties. In addition, it has been shown that DNM2 mutations cause autosomal dominant centronuclear myopathy (CNM). In this project, I set out to investigate the interaction between clathrin plaques and the surrounding cytoskeleton with a particular emphasis on DNM2 contribution. I show that actin filaments surrounding mechanically sensitive clathrin plaques anchor a three-dimensional web of muscle-specific intermediate filaments and sequestrate YAP/TAZ, two nucleocytoplasmic shuttling proteins involved in muscle cell proliferation and differentiation. Importantly, my work demonstrates costameric defects in vivo in an heterozygous knock-in mouse model harboring the most frequent CNM mutation. By virtue of shaping both clathrin lattices and branched actin filaments, and by forming a complex with TAZ, DNM2 takes center stage as a central regulator of YAP/TAZ-mediated mechanotransduction and intermediate filament organization. This role may be the Achilles’ heel of several tissues and its dysfunction may lead to other diseases where the fine coupling between adhesion and force transduction is perturbed.


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