Exploration of altered molecular pathways involved in pathophysiology of LMNA-cardiomyopathy

par Blanca Morales Rodríguez

Thèse de doctorat en Cardiologie et système cardiovasculaire

Sous la direction de Antoine Muchir et de Gisèle Bonne.

Soutenue le 07-09-2018

à Sorbonne université , dans le cadre de École doctorale Complexité du vivant (Paris) , en partenariat avec Centre de Recherche en Myologie (Paris) (laboratoire) .

Le président du jury était Bertrand Friguet.

Le jury était composé de Annachiara De Sandre-Giovannoli.

Les rapporteurs étaient Lucie Carrier, Jérémy Fauconnier.

  • Titre traduit

    Exploration des mécanismes moléculaires impliqués dans la physiopathologie de la cardiomyopathie de type LMNA


  • Résumé

    Les cardiomyopathies dilatées sont caractérisées par un affaiblissement du ventricule gauche induisant une diminution de la force de contraction. Des mutations du gène LMNA ont été identifiées comme responsables d’une forme de cardiomyopathie dilatée, i.e. cardiomyopathie-LMNA. Actuellement aucun traitement curatif n’est disponible, il est donc indispensable de comprendre les bases moléculaires de la maladie afin de développer des traitements. Mon objectif a été de déchiffrer ces mécanismes en me concentrant sur le stress oxydatif et l'homéostasie calcique. Nous nous sommes intéressés au stress oxydant, montrant une augmentation des niveaux de stress oxydatif dans le cœur des souris LmnaH222P, associée à une diminution du glutathion. L'administration de N-acétyl cystéine a entraîné une augmentation du glutathion, une diminution des marqueurs de stress oxydatif incluant les protéines carbonyles et les peroxydes lipidiques et une amélioration de la structure et de la fonction ventriculaire gauche dans un modèle de cardiomyopathie-LMNA. De plus, nous avons observé un niveau anormalement élevé de l'expression de la sarcolipine (SLN) cardiaque, qui est un inhibiteur de la pompe Ca2+ ATPase du réticulum sarcoplasmique (SERCA). J’ai donc étudié son implication dans l'instauration de la cardiomyopathie-LMNA en induisant sa surexpression in vitro et in vivo. Simultanément, dans l'hypothèse d'un rôle délétère de la surexpression de SLN, j’ai inhibé l’expression de la protéine. De plus, afin de disposer d’un modèle in vitro, j’ai développé deux lignées cellulaires cardiaques sur-exprimant la SLN. Mes résultats suggèrent que la SLN pourrait être un régulateur essentiel de la pompe SERCA dans le muscle cardiaque dans le cadre de la cardiomyopathie-LMNA. Collectivement, nos résultats fournissent des possibles pistes thérapeutiques.


  • Résumé

    Dilated cardiomyopathy is characterized by enlargement of the left ventricular chamber, resulting in poor left ventricular function. Mutations in LMNA gene have been identified in patients presenting dilated cardiomyopathy (i.e. LMNA-cardiomyopathy), often leading to heart failure. Although early treatments may delay progression, more definitive therapies await better understanding of the molecular basis to develop treatments. The main aim of my thesis was to decipher molecular pathways implicated in the development of the disease. In the 1st part of my thesis I showed an increased oxidative stress levels in the hearts of LmnaH222P/H222P mice, associated with a decrease of glutathione. Oral administration of N-acetyl cysteine led to a marked improvement of glutathione content, a decrease in oxidative stress markers including protein carbonyls and an improvement of left ventricular structure and function in a model of LMNA-cardiomyopathy. The 2nd part of my thesis aims to investigate the abnormal elevated cardiac expression level of sarcolipin (SLN), an inhibitor of the sarco/endoplasmic reticulum (SR) Ca2+ ATPase (SERCA) in the hearts of LmnaH222P/H222P mice. I studied its implication in the development of the LMNA-cardiomyopathy inducing an overexpression in cardiac cell lines as well as in wild type mice. Simultaneously, hypothesizing a pathological effect of SLN overexpression, I used RNA interference to inhibit its expression. These findings suggest that sarcolipin is a critical regulator of SERCA in LMNA-cardiomyopathy. Collectively, these results provide molecular insights into LMNA-cardiomyopathy and open novel therapeutic avenue for this debilitating cardiac disease.


Il est disponible au sein de la bibliothèque de l'établissement de soutenance.

Consulter en bibliothèque

La version de soutenance existe

Où se trouve cette thèse\u00a0?

  • Bibliothèque : Sorbonne Université. Bibliothèque des thèses électroniques.
Voir dans le Sudoc, catalogue collectif des bibliothèques de l'enseignement supérieur et de la recherche.