CG7009 and CG5220 - novel tRNA methyltransferases linking tRNA biogenesis to the regulation of the sncRNA pathways

par Margarita Angelova

Thèse de doctorat en Biologie

Sous la direction de Clément Carré.

Soutenue le 17-09-2018

à Sorbonne université , dans le cadre de École doctorale Complexité du vivant (Paris) , en partenariat avec Laboratoire de biologie du développement (Paris) (laboratoire) .

Le président du jury était Evelyn Houliston.

Le jury était composé de Matthias Schaefer, Jean-Yves Roignant.

Les rapporteurs étaient Phillip D. Zamore, Severine Chambeyron.

  • Titre traduit

    CG7009 et CG5220 : deux nouvelles ARNt methylases liant la biogénese des ARNt aux voies des petits ARN non-codant


  • Résumé

    La répression par les petits ARN non-codant (ARNnc) est un mécanisme répandu de régulation génétique. Chez l’homme, ses dérégulations sont liées à des phénotypes et des pathologies sévères. Parmi ses voies les mieux caractérisées sont les voies des siRNA (petits ARN interférent), miRNA (microARN) et piRNA (ARN interagissant avec piwi).Ce manuscrit de thèse décrit les fonctions moléculaires de deux 2'-O-ARN-méthylases de Drosophila melanogaster conservées de la levure (Trm7) à l'homme (FTSJ1). Des mutations dans Trm7 sont liées à un défaut de croissance sévère et dans FTSJ1 à une déficience intellectuelle non syndromique liée au chromosome X. Les mouches mutantes ont une réduction de la taille des ovaires, une résistance réduite à l'infection virale par le DCV et des niveaux d'expression différentiels des éléments transposables. CG7009 est impliqué à la fois dans les voies des miRNA Ago-2-dépendante et siRNA dans la lignée cellulaire de Drosophile S2 et dans les mouches adultes. CG5220, un paralogue de CG7009, est impliqué dans la voie des miRNA Ago-2-dépendante chez les mouches, de manière similaire au CG7009. De plus, CG7009 et CG5220 ont un rôle dans la voie somatique des piRNA.L'absence de 2'-O méthylation (Nm) sur l’ARNt Phe chez les mutants CG7009 est associée à une accumulation de fragments d'ARNt (tRF). Les tRF sont des ARN stables issus du clivage des ARNt matures. Ils sont détectés dans une multitude d’organismes et ont des diverses fonctions. Des recherches récentes indiquent que les tRF sont une nouvelle classe d'ARNnc. Nos résultats établissent un lien entre la perte de Nm, l'accumulation de tRF et la régulation des voies des petits ARNnc « classiques ».


  • Résumé

    Small non-coding RNA-mediated silencing is a widespread mechanism of genetic repression. Its deregulations have been linked to severe phenotypes and pathologies. The best-characterized small RNA silencing pathways are the small interfering RNA (siRNA), the microRNA (miRNA) and the piwi-interacting RNA (piRNA) pathways.In this PhD manuscript are characterized the molecular functions of CG7009 and CG5220: two 2’-O tRNA methyltransferases of Drosophila melanogaster which are conserved from yeast (Trm7) to human (FTSJ1). Mutations in their yeast ortholog Trm7 are linked to a severe growth defect phenotype and in their human ortholog, FTSJ1, to non-syndromic X-linked intellectual disability (NSXLID). Mutant flies have an ovarian size reduction phenotype, decreased resistance to DCV viral infection, and differential transposable element expression levels in somatic and germinal tissues. CG7009 is involved in both the miRNA Ago-2-dependent and in the siRNA pathways in the Drosophila melanogaster S2 cell line and in developing flies. CG5220, a paralog of CG7009, is involved in the miRNA Ago-2-dependent pathway in flies, similarly to CG7009. Furthermore, CG7009 and CG5220 have a role in the somatic piRNA pathway. Lack of 2’-O methylation (Nm) on tRNAPhe in CG7009 mutants triggers differential tRNA fragmentation profiles and tRNA fragments (tRFs) accumulation. tRFs are stable RNAs derived from the cleavage of mature tRNAs, that have been detected in bacteria, plants, yeast, flies and humans and linked to various functions. Recent research point to tRFs as a novel class of sncRNAs. Our results link the loss of Nm with tRFs accumulation and the regulation of the sncRNA pathways.


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