Optimisation de la réponse immune après traitement locorégional de tumeurs colorectales murines

Optimization of the Immune Response After Locoregional Treatment of Colorectal Murine Tumors

• Auteur / Autrice : Kathia Lemdani
• Direction : Frédérique Peschaud
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences de la vie et de la santé
• Date : Soutenance le 18/10/2018
• Etablissement(s) : Université Paris-Saclay (ComUE)
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Cancérologie : biologie-médecine-santé (Villejuif, Val-de-Marne ; 2015-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Biomarqueurs en cancérologie et onco-hématologie (Boulogne-Billancourt, Hauts-de-Seine ; 2008-....)
• Partenaire(s) de recherche : établissement opérateur d'inscription : Université Paris-Sud (1970-2019)
• Jury : Président / Présidente : Isabelle Bourgault-Villada
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Frédérique Peschaud, Isabelle Bourgault-Villada, François Ghiringhelli, Olivier Adotevi, Claude Capron, Didier Bazile
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : François Ghiringhelli, Olivier Adotevi

Mots clés

Mots clés contrôlés

Métastases hépatiques

Immunothérapie anticancéreuse

Cancer digestif

Mots clés libres

Radiofrequence

Immunothérapie

Infiltrat lymphocytaire

Radiofrequency ablation

Immunotherapy

Lymphocytic infiltrate

Résumé

Les métastases hépatiques compliquent l'évolution de 50% des cancers colorectaux (CCR). Plus de la moitié des patients présentent une récidive à distance avec métastases occultes pour lesquelles une chirurgie peut être réalisée dans moins de 20% des cas. L'ablation par radiofréquence (RFA) induit une réponse lymphocytaire T qui n'est pas évaluée après une intervention chirurgicale seule. L'immunothérapie combinée à la RFA pourrait potentialiser cet effet conduisant à une réponse tumorale à distance. Nous proposons une approche qui combine la RFA avec hydrogel thermoreversible libérant des agents immunomodulateurs (GMCSF et BCG) sur le site du traitementPremièrement, nous nous sommes intéressés à la sélection et à la caractérisation de la formulation optimale d’hydrogel par des techniques physicochimiques. Les propriétés de l'hydrogel ont été étudiées par rhéologie et des tests de muco-adhésion ont été mis en place. Le temps de résidence de l'hydrogel et de la protéine dans la zone tumorale a été démontré par imagerie optique. De plus, la cinétique de libération et l'intégrité du GMCSF encapsulé ont été déterminées. Ensuite, nous avons démontré l’efficacité de l’association de la RFA avec le dépôt local de l’hydrogel immunomodulatuer sur un modèle murin de cancer colorectal. En effet, nous avons observé une survie améliorée des animaux et régression complète des tumeurs distantes chez les animaux traités par la combinaison complète. Cette réponse est caractérisée par un niveau élevé de sécrétion de cytokines pro-inflammatoires par les cellules T CD4 et TCD8 et une augmentation de l’infiltrat lymphocytaire dans les tumeurs. Ceci a permis d'envisager une association avec l'immunothérapie anti-PD1 dans le traitement de macrométastases échappant au traitement combiné RFA avec l’hydrogel immunomodulateur. En effet, l’immunothérapie dans le traitement du cancer colorectal métastatique présente une efficacité limitée chez les patients. Notre travail propose a démontré que l’efficacité de l’immunomodulation locale dans l’amélioration des réponses immunitaires dans le cancer colorectal. Ces résultats permettent de reconsidérer l’utilisation de l’immunothérapie chez les patients atteints de CCR métastatique non MSI.

Liver metastases complicate the progression of 50% of colorectal cancers (CRC). More than half of the patients have recurrent remissions with occult metastases for which surgery can be performed in less than 20% of cases. Radiofrequency ablation (RFA) induces a T lymphocyte response that is not observed after surgery alone. Combined immunotherapy with RFA may potentiate this effect leading to a distant tumor response. We propose an approach that combines RFA with thermoreversible hydrogel releasing immunomodulatory agents (GMCSF and BCG) at the treatment site.First, we focused on the selection and characterization of the optimal hydrogel formulation by physicochemical techniques. The properties of the hydrogel were studied by rheology and mucoadhesion tests were set up. The residence time of the hydrogel and the protein in the tumor zone was demonstrated by optical imaging. In addition, the release kinetics and integrity of the encapsulated GMCSF were determined. Then, we demonstrated the effectiveness of the combination of RFA with the local deposition of the immunomodulatory hydrogel on a mouse model of colorectal cancer. Indeed, we observed improved survival of animals and complete regression of distant tumors the complete treatment group. This response is characterized by a high level of pro-inflammatory cytokine secreted by CD4 and TCD8 T cells and an increase Lymphocytes infiltrating tumors. The immune escape of large lesions was reversed by association with anti-PD1 immunotherapy Indeed, immunotherapy in the treatment of metastatic colorectal cancer has limited efficacy in patients. Our work has demonstrated the effectiveness of local immunomodulation in improving immune responses in colorectal cancer. These results make it possible to reconsider the use of immunotherapy in patients with non-MSI metastatic CRC.