Etude de la réponse des lymphocytes T spécifiques de l’hormone humaine H2-relaxine et de modifications non-naturelles : perspectives pour la réduction de l’immunogénicité des protéines et peptides thérapeutiques
Auteur / Autrice : | Aurélien Azam |
Direction : | Bernard Maillère |
Type : | Thèse de doctorat |
Discipline(s) : | Immunologie |
Date : | Soutenance le 14/06/2018 |
Etablissement(s) : | Université Paris-Saclay (ComUE) |
Ecole(s) doctorale(s) : | École doctorale Innovation thérapeutique : du fondamental à l'appliqué (Châtenay-Malabry, Hauts-de-Seine ; 2015-....) |
Partenaire(s) de recherche : | Laboratoire : Service d’ingénierie moléculaire des protéines (Gif-Sur-Yvette, Essonne) |
établissement opérateur d'inscription : Université Paris-Sud (1970-2019) | |
Jury : | Président / Présidente : Marc Pallardy |
Examinateurs / Examinatrices : Bernard Maillère, Sébastien Lacroix-Desmazes, Sylvie Fournel, Corinne Tanchot, Catherine Prades | |
Rapporteurs / Rapporteuses : Sébastien Lacroix-Desmazes, Sylvie Fournel |
Mots clés
Résumé
Ce projet a accompagné le développement pré-clinique de l'hormone humaine Relaxine-2 (Rln2) ayant induit des anticorps durant des essais cliniques, il est axée autour de 2 problématiques : (1) comprendre son immunogénicité, (2) étudier l’impact de modifications chimiques sur l’immunogénicité afin d'augmenter sa stabilité.Compte tenu du rôle des lymphocytes T CD4 dans les réponses immunitaires, la fréquence de cellules T spécifiques de la Rln2 dans un large panel de donneurs sains a été estimée et a permis d’expliquer le développement d’anticorps anti-Rln2. La cartographie des épitopes T a ensuite identifié les zones portant son immunogénicité. Puis, 6 modifications chimiques (acide aminé D, acide aminé isobutyrique, peptoïde, N-méthylation, C-méthylation et réduction de la liaison peptidique) utilisées pour augmenter la demi-vie ont été introduites à la plupart des positions d’un peptide hautement immunogène. La reconnaissance par des cellules T, la liaison aux molécules de présentation et la capacité à induire des lymphocytes T CD4 ont été étudiées pour les peptides analogues modifiés. La plupart des modifications se sont révélées être très efficaces pour minimiser les propriétés immunogéniques.Ce projet de thèse se situe donc à la croisée des chemins entre l’acquisition de connaissances nouvelles en immunologie et leur application dans des processus de conception et de gestion des risques de peptides thérapeutiques.