Le rôle du facteur de transcription BRN2 dans la mélanomagenèse

par Michael Hamm

Thèse de doctorat en Génétique

Sous la direction de Lionel Larue.

Soutenue le 06-11-2018

à Paris Sciences et Lettres (ComUE) , dans le cadre de École doctorale Bio Sorbonne Paris Cité (Paris ; 2014-....) , en partenariat avec Signalisation et développement de la crête neurale (Paris) (laboratoire) et de Institut Curie (Paris) (établissement de préparation de la thèse) .

Le président du jury était Antoine Guichet.

Le jury était composé de Lionel Larue, Antoine Guichet, Thomas Tüting, Laurence Nieto, Colin Goding, Irwin Davidson.

Les rapporteurs étaient Thomas Tüting, Laurence Nieto.


  • Résumé

    La mélanomagenèse est un processus comportant de multiples étapes incluant l’initiation et la progression. Certaines protéines sont fonctionnellement importantes pour l’induction de la mélanomagenèse in vivo. Ces protéines possèdent soit des mutations oncogéniques (ex. BrafV600E, NrasQ61K/R, β-cateninsta/Dex3), soit leur présence/activité est perdue (Pten ou p16INK4A). BRN2 (POU3F2) est un facteur de transcription de la famille des protéines POU, impliqué dans la signalisation dans le mélanome, régulé par Braf, β-catenin et PI3K/Pten néanmoins les fonctions exactes de Brn2 dans la mélanomagenèse in vivo restent inconnues. Pour évaluer le rôle du Brn2 dans la mélanomagenèse in vivo, Brn2 a été invalidé spécifiquement dans les mélanocytes de souris transgéniques portant la mutation BrafV600E et une perte monoallélique de Pten, un organisme modèle pour le mélanome humain. Nos résultats montrent que, la perte de Brn2 potentialise l’initiation de la mélanomagenèse in vivo. L’invalidation de Brn2 induit la formation du mélanome en facilitant l’échappement à la sénescence et promeut la prolifération des cellules après transformation. Brn2 régule directement la transcription de PTEN. En conséquence l’invalidation de Brn2 induit une réduction du niveau de PTEN dans le lignage mélanocytaire.

  • Titre traduit

    The role of the transcription factor BRN2 in melanomagenesis


  • Résumé

    Melanomagenesis is a multistep process including melanoma initiation and progression. A series of proteins have been shown to be functionally important to induce melanomagenesis in vivo. These proteins possess point mutations (like BrafV600E, NrasQ61K β-cateninsta/Dex3) or their presence/activity is lost (such as Pten or p16INK4A). BRN2 (POU3F2) is a POU-family transcription factor, which is linked to melanoma signaling regulated by oncogenic BRAF, β-catenin and the PI3K pathway, however its role in melanomagenesis in vivo remained unknown. In order to evaluate the role of Brn2 in melanomagenesis in vivo, Brn2 was melanocyte-specifically deleted in a mouse model of melanoma based on BrafV600E mutation and a monoallelic loss of Pten. Our results indicate that Brn2 loss potentiates melanoma initiation in vivo. Functionally, Brn2 loss induces melanoma by facilitating the bypass of senescence and promotes cellular proliferation after transformation. Brn2 regulates directly PTEN transcription through binding to the PTEN promoter. In consequence, Brn2 depletion reduces Pten level in the melanocytic lineage.



Le texte intégral de cette thèse sera accessible librement à partir du 31-12-2021

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