Synthèse et développement de la réactivité des triorganozincates de lithium chiraux en addition nucléophile énantiosélective et application à la synthèse de produits bioactifs.

Synthesis and development of the reactivity of chiral lithium triorganozincate to enantioselective nucleophilic addition and application to the synthesis of bioactive compounds

• Auteur / Autrice : Pauline Chaumont-Olive
• Direction : Anne Harrison-Marchand
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie
• Date : Soutenance le 30/11/2018
• Etablissement(s) : Normandie
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale normande de chimie (Caen)
• Partenaire(s) de recherche : Equipe de recherche : Chimie organique, bioorganique : réactivité et analyse (Mont-Saint-Aignan, Seine-Maritime ; 1996-....)
• Partenaire(s) de recherche : Etablissement de préparation de la thèse : Université de Rouen Normandie (1966-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Chimie organique, bioorganique : réactivité et analyse (Mont-Saint-Aignan, Seine-Maritime ; 1996-....)
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Anne Harrison-Marchand, Florence Mongin, Anne-Sophie Castanet, Jacques Maddaluno, Jacques Rouden, Paul Knochel
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Florence Mongin, Anne-Sophie Castanet

Mots clés

Mots clés contrôlés

Synthèse totale

Biomolécules actives

Ligands

Réactions d'addition

Synthèse asymétrique

Composés organométalliques

Mots clés libres

Complexe organo(bi)métallique

Zincates de lithium chiraux

Synthèse asymétrique

Addition 1,2 énantiosélective

Ligand chiral

Synthèse de composés bioactifs

Organo(bi)metallic complex

Chiral lithium zincate

Asymmetric synthesis

Enantioselective 1,2 addition

Chiral ligand

Bioactive compounds synthesis

Résumé

Le développement de méthodes de synthèse asymétriques a largement été exploré au cours des vingt dernières années et en particulier par le biais de réactifs organométalliques. Bien que ces processus mènent à d’excellents résultats en terme d’énantiodiscrimination, l’objectif de cette thèse a été de développer de nouveaux outils de synthèse peu onéreux, respectueux des fonctions sensibles environantes et permettant l’accès aux composés attendus avec de bons rendements et excès énantiomériques. Dans cet optique, des triorganozincates de lithium chiraux ont été étudiés. Des méthodes d’alkylation et d’arylation 1,2 énantiosélectives d’aldéhydes, comportant comme partenaire chiral la (R)-N-(2-iso-butoxybenzyl)-1- phenyléthanamine, ont ainsi été développées et mises en application sur divers aldéhydes. Les alcools secondaires correspondants ont été obtenus avec de bons rendements (jusqu'à 83%) et d’excellents excès énantiomériques (jusqu'à 99%). Ces procédures ont ensuite été appliquées à la synthèse asymétrique de produits naturels et/ou bioactifs tels que la Spiromastilactone A, la (R)-Néobénodine et la (R)-Orphénadrine. Par ailleurs, la synthèse de nouveaux ligands de type amino-alcool a été développée dans le but ultime de désymétriser des substrats de type imines cycliques.

The development of new asymetric methodologies have been widely explored during the last twenty years and in particular through organometallic reagents. Although these processes lead to excellent results in terms of enantiodiscrimination, the goal of this thesis was to develop new tools: cheap, chemoselective and allowing the access to the desired compounds with high yields and enantiomeric excesses. In this context, chiral lithium triorganozincates have been studied. Enantioselective nucleophilic 1,2 alkylation and arylation of aldehydes reactions, including (R)-N-(2-iso-butoxybenzyl)-1-phenylethanamine as the chiral ligand, have been optimized toward various aldehydes. The expected secondary chiral alcohols have been obtained with good yields (up to 83%) and high enantiomeric excesses (up to 99%).These processes have been then applied to the asymmetric synthesis of naturals and/or bioactive compounds as Spiromastilactone A, (R)-Neobenodine and (R)-Orphenadrine. Finally, the access to new amino-alcohols have been developed with the ultimate goal to engage those species as the chiral partner when reacting chiral lithium zincates with imines.