Caractérisation et description des mécanismes moléculaires intervenant dans la leucémongenèse des hyperéosinophilies clonales avec translocation t(5;12)(q31;p13)

Molecular characterization of the t(5;12)(q31;p13) emerging entity in chronic eosinophilic leukemia, NOS

• Auteur / Autrice : Matthieu Decamp
• Direction : Nathalie Leporrier
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Aspects moleculaires et cellulaires de la biologie
• Date : Soutenance le 27/11/2018
• Etablissement(s) : Normandie
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Normande de biologie intégrative, santé, environnement (Mont-Saint-Aignan, Seine-Maritime)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Biologie, génétique et thérapies ostéoarticulaires et respiratoires (Saint-Contest, Calvados ; 2017-....)
• Partenaire(s) de recherche : établissement de préparation : Université de Caen Normandie (1971-....)
• Jury : Président / Présidente : Michel Leporrier
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Nathalie Leporrier, Martine Duterque-Coquillaud, Florence Nguyen Khac, Marina Lafage, Hervé Mittre
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Martine Duterque-Coquillaud, Florence Nguyen Khac

Mots clés

Mots clés contrôlés

Cancérogenèse

Translocation (génétique)

Syndrome myéloprolifératif

Éosinophilie

Mots clés libres

Leucémogenèse

Hyperéosinophilie

Leucémie chronique à éosinophiles

Translocation t(5,12)(q31,p13

Leukemogenesis

Hypereosinophilia

Chronic eosinophilic leukemia

T(5,12)(q31,p13) translocation

Résumé

Les leucémies chroniques à éosinophiles sans autre spécification (CEL,NOS) sont des néoplasmes myéloprolifératifs rares caractérisés par une hyperéosinophilie (HE) clonale. Avec 12 cas décrits, la translocation t(5;12)(q31;p13), différente de la translocation t(5;12)(q32;p13) ETV6-PDGFRB classique, semble être récurrente de cette entité. Peu étudiée, sa leucémogenèse reste non élucidée.L’objectif de ce travail était la caractérisation génomique et transcriptomique de ce remaniement afin d’en comprendre la physiopathologie.L’étude FISH sur cellules triées réalisée confirmait l’HE clonale, et indiquait un avantage sélectif semblant limité aux polynucléaires éosinophiles (PNE), puisque d’autres cellules, également porteuses de la translocation, ne proliféraient pas.Un transcrit de fusion ETV6-FNIP1, jamais décrit, différent des transcrits ETV6-ACSL6 habituellement observés, a été retrouvé dans le cas d’étude. La non récurrence d’un transcrit fonctionnel commun entre les cas était en défaveur de leur implication dans la leucémogenèse par l’apport d’une nouvelle fonction.ETV6 et ACSL6 étaient constamment impactés par le réarrangement, soit par formation d’un transcrit, soit par délétion comme dans le cas d’étude. Leur diminution d’expression, en l’absence de second événement, témoignait de l’haploinsuffisance de ces gènes suppresseurs de tumeurs.Par l’étude d’une cohorte de 39 patients avec HE, nous avons montré une dérégulation spécifique d’IL-3 dans la translocation t(5;12)(q31;p13), sans atteinte d’IL-5 ni de CSF2 (GM-CSF), cytokines impliquées dans l’éosinopoïèse. Des séquences conservées situées dans l’intron 2 d’ETV6 et en aval de l’exon 11 d’ACSL6 pourraient être responsables de cette dérégulation.Sans autre anomalie spécifique retrouvée, la translocation t(5;12)(q31;p13) constitue l’évènement oncogénique principal de ces cas. Parmi les mécanismes étudiés, plusieurs, sinon tous, pourraient être nécessaires au développement de la maladie.

Chronic eosinophilic leukemias not otherwise specified (CEL, NOS) is a rare myeloproliferative neoplasm characterized by clonal eosinopoiesis. In this setting, we studied a patient with a t(5;12)(q31;p13) which differs from the usual t(5;12)(q32;p13) ETV6-PDGFRB translocation. In this rare translocation (11 similar examples so far described in the litterature), mechanisms driving leukemogenesis still need to be investigated.The aim of this study was the genomic and transcriptomic characterization of this translocation in order to understand its pathophysiology.Triaged FISH study confirmed clonal HE, and suggested a specific advantage limited to eosinophils, since other nonproliferative cells also carried the translocation.A novel ETV6-FNIP1 fusion transcript hitherto never described was found. This transcript was different from the usual out-of-frame ETV6-ACSL6 transcripts, and no common functional transcript was observed among the published cases. The implication of these transcripts seems unlikely.ETV6 and ACSL6 are constantly impacted by rearrangement, either by a fusion transcript or by deletion as in the case study. Their underexpression, in the absence of a second hit, support the haploinsufficiency of these tumor suppressor genes.By studying a cohort of 39 patients with HE, we show a deregulation of IL-3 in the t(5;12)(q31;p13) translocation, without deregulation of IL-5 or CSF2 (GM-CSF), cytokines involved in eosinopoiesis. Conserved sequences in ETV6 intron 2 and downstream of ACSL6 exon 11 may be responsible for this deregulation.The t(5;12)(q31;p13) constitues the main oncogenic driver. From the mechanisms studied, many, if not all, may be associated for the development of the disease.