Novel mechanisms in tolerogenic dendritic cells

par Eros Alexandre Marín Millán

Thèse de doctorat en Immunologie

Sous la direction de Maria Cristina Cuturi et de Aurélie Moreau.

Soutenue le 27-11-2018

à Nantes , dans le cadre de École doctorale Biologie-Santé (Rennes) , en partenariat avec Université Bretagne Loire (COMUE) et de INSERM UMR 1064 (Nantes) (laboratoire) .

Le président du jury était Gilles Blancho.

Le jury était composé de Olivier Hérault.

  • Titre traduit

    Nouveaux mécanismes utilisés par les cellules dendritiques tolérogènes


  • Résumé

    Les recherches menées sur les cellules dendritiques tolérogènes au cours des 20 dernières années ont abouti à leur application thérapeutique dans plusieurs essais cliniques. Parmi ces essais, notre équipe est pionnière en transplantation rénale en réalisant de la thérapie cellulaire à l’aide des cellules dendritiques tolérogènes autologues générées avec une faible dose de GM-CSF (ATDC). Nos études précliniques ont démontré que ces cellules sont capables d’augmenter la survie de différentes allogreffes chez les rongeurs et n'induisent pas d'effets indésirables chez les primates. Lors de ma thèse, j’ai montré que les ATDC humaines présentent une faible expression de molécules co-stimulatrices, ne maturent pas et inhibent la prolifération des cellules T. De plus, les ATDC présentent un phénotype, un profil transcriptomique et un métabolisme particuliers qui les dissocient de d’autres cellules myéloïdes. Afin de déterminer les mécanismes suppressifs de ces cellules, j’ai réalisé différents tests démontrant que les ATDC sont capables d’inhiber la prolifération des cellules T CD4+, d’altérer la production d'IFN et IL- 17A et d’induire la différenciation CD4+CD25+FoxP3hiTreg par des mécanismes indépendants du contact cellulaire. L'analyse du surnageant des ATDC (ATDC-SN) a révélé que ces cellules produisent une forte concentration de lactate,qui est en partie responsable de leur effet immunosuppresseur. Cette étude a permis de démontrer que la sécrétion d’acide lactique est un nouveau mécanisme des ATDCs et ouvre une nouvelle perspective de thérapie cellulaire associée à la production de petites molécules..


  • Résumé

    The research focused on tolerogenic dendritic cells during the last 20 years has culminated on their therapeutic application in several clinical trials. Among these trials, our team is currently conducting the first trial in the context of kidney transplantation using tolerogenic dendritic cells generated with low dose of GM-CSF (ATDC). We previously reported that Tol-BMDC generated with this protocol prolong thesurvival of different allografts in rodent models and do not induce adverse effects in nonhuman primates. In this work I demonstrated that ATDC derived from human monocytes, similarly to their bone marrow equivalent, display a low expression of costimulatory molecules, do not maturate and impair T-cell proliferation. Interestingly, ATDC display a particular phenotype, transcriptomic profile and metabolism comparing to other myeloid cells. In order to determine the suppressive mechanisms of these cells, I performed different assays demonstrating that ATDC impaired CD4+T-cells proliferation and IFN and IL-17A production, and induced de novo CD4+CD25+FoxP3hiTreg by contactindependent mechanisms. The analysis of ATDC supernatant (ATDC-SN) revealed a high concentration of lactate. I demonstrated that this lactate production is in part responsible of ATDC immunosuppressive effects. This study allowed to demonstrate that lactic acid secretion is a novel mechanisms displayed by ATDC and opens a new perspective of cell therapy based on the production of small molecules.


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