Marqueurs d'athérothrombose carotidienne chez le diabétique de type 2 : rôle du stress oxydant dans la vulnérabilité de la plaque

Markers of carotid atherothrombosis in type 2 diabetic patients : role of oxidative stress in plaque vulnerability

• Auteur / Autrice : Aurélie Catan
• Direction : Olivier Meilhac
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie médicale, santé
• Date : Soutenance le 27/09/2018
• Etablissement(s) : La Réunion
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences, Technologies et Santé (Saint-Denis, La Réunion)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Diabète athérothrombose et thérapies Réunion Océan Indien (Saint-Denis, Réunion)
• Jury : Président / Présidente : Gilles Lambert
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Adèle Richart, François Canonne-Hergaux
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Isabelle Limon

Mots clés

Mots clés contrôlés

Athérothrombose

Glycosylation

Érythrocytes

La Réunion (France ; île)

Diabète non-insulinodépendant

Mots clés libres

Diabète de type 2

Hémorragie intraplaque

Érythrocytes

Glycation

Érythrophagocytose

Athérothrombose

Type 2 diabetes

Intraplaque hemorrhage

Erythrocytes

Glycation

Erythrophagocytosis

Atherothrombosis

Résumé

Sur l’île de La Réunion, la prévalence du diabète de type 2 est 3,5 fois plus élevée que celle de la France hexagonale. Parmi les diverses complications qu’engendre le diabète, les AVC qui en résultent sont responsables d’une forte mortalité faisant des maladies cardiovasculaires un problème de santé publique majeur sur l’île. Les AVC ischémiques proviennent de l’occlusion d’une artère cérébrale par un thrombus généré localement ou qui s’est détaché d’une plaque d’athérothrombose généralement localisée au niveau des bifurcations carotidiennes. Les plaques compliquées sont souvent caractérisées par des hémorragies intraplaques, responsables de l’extravasation des cellules sanguines. Différents marqueurs moléculaires, protéiques et physiques peuvent refléter ces processus et renseigner le médecin sur l’instabilité de la plaque du patient. Il est donc important d’étudier ces marqueurs de risque de rupture de plaques carotidiennes chez les patients diabétiques, afin d’en prévenir les complications et la mortalité associée. L’hémorragie intraplaque, notamment pourvoyeuse d’érythrocytes et de neutrophiles libérant leurs contenus cytoplasmiques, participe activement à la déstabilisation de la plaque d’athérothrombose chez le diabétique. Cette thèse a permis l’étude de l’influence de ces marqueurs à travers une étude clinique et de proposer un nouveau concept de phagocytose des érythrocytes glyqués par les cellules endothéliales in vitro. Ainsi, les résultats préliminaires de l’étude clinique nous permettent de supposer que la clairance des globules rouges des patients diabétiques est altérée, ce qui leurs permettraient de résider sur une période plus longue dans les plaques de ces patients. De cette manière, les globules rouges pourraient y être pris en charge par d’autres types cellulaires comme les cellules endothéliales. Nous avons tout d’abord mis au point un modèle de glycation des érythrocytes in vitro reflétant un diabète mal équilibré. Nous avons ensuite mis en évidence que les globules rouges glyqués pouvaient être phagocytés par les cellules endothéliales humaines, conduisant à une prolifération limitée et à la surexpression de l’HO-1. Ces données suggèrent qu’une ingestion des érythrocytes glyqués par les cellules endothéliales pourrait amplifier la déstabilisation des plaques d’athérothrombose carotidiennes des diabétiques.

Type 2 diabetes prevalence in Reunion Island, a French overseas department, is 3.5 higher than in France mainland. Among the various diseases caused by diabetes, stroke induces high mortality making cardiovascular diseases a major public health problem on the island. Ischemic stroke results from a cerebral artery occlusion by a thrombus that is locally produced or has detached from an atherothrombotic plaque usually located at the carotid bifurcations. Complicated plaques can are often characterized by intraplaque hemorrhages, responsible for blood cell extravasation. Several molecular and physical markers can reflect these processes and inform the physician about the instability of the patient's plaque. It is therefore of major importance to study the markers of carotid plaque rupture in diabetic patients in order to prevent complications and associated mortality. Intraplaque hemorrhage, providing erythrocytes and neutrophils releasing their cytoplasmic contents, plays an active role in destabilizing atherothrombotic plaque in diabetic subjects. The objectives of the present thesis were to study these markers in a clinical study and to suggest a new concept of red blood cell phagocytosis by endothelial cells in vitro. According to the first results of the clinical study, we can suggest that in diabetic patients, the clearance of red blood cells is impaired. This prolonged residence of red blood cells in atherosclerotic plaques from diabetic patients. In this way, red blood cells could be phagocytosed by othercell types such as endothelial cells. In this work, we have also set up an in vitro model of erythrocyte glycation that reflects a clinical situation of poorly controlled diabetes. We have demonstrated that glycated red blood cell phagocytosed by human endothelial cells, leading to their limited proliferation and to HO-1 overexpression. These data suggest an ingestion of glycated erythrocytes by endothelial cells may amplify the destabilization of carotid atherothrombotic plaques in diabetics.