Elaboration de nanoparticules fonctionnelles à base de dérivés du poly(acide diméthylmalique) pour la vectorisation ciblée de principes actifs

Elaboration of functional nanoparticles based on poly(dimethylmalic acid) for the targeted vectorization of active agents

• Auteur / Autrice : Ali Khalil
• Direction : Sandrine Cammas-Marion, Olivier Coulembier
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie
• Date : Soutenance le 20/11/2018
• Etablissement(s) : Rennes, Ecole nationale supérieure de chimie en cotutelle avec Université de Mons (Belgique)
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Matière, Molécules Matériaux et Géosciences (Le Mans)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut des Sciences Chimiques de Rennes
• Jury : Président / Présidente : Laurent Fontaine
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Sandrine Cammas-Marion, Olivier Coulembier, Laurent Fontaine, Christel Barbaud, Gilles Ponchel, Anne Corlu, Antoine Debuigne
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Christel Barbaud, Gilles Ponchel
• DOI : 10.70675/34759a3azc801z4ab2z8ce6z59605e4274cb

Mots clés

Mots clés contrôlés

Nanoparticules

Polymérisation par ouverture de cycle

Mots clés libres

Nanoparticules biocompatibles

Vectorisation de PAs

Copolymères à blocs biodégradables

Biocompatible Nanoparticles

Ring Opening Polimerization

Biodegradable Block Copolymers

Résumé

L'objectif principal de ce travail de thèse étant la préparation de nanovecteurs biocompatibles, nous avons mis au point des systèmes catalytiques exempts de métal pour polymériser les différents monomères préparés dérivés de l’acide diméthylmalique. En présence de ces systèmes catalytiques, la polymérisation anionique par ouverture de cycle (aROP) se déroule de manière contrôlée avec une cinétique plus rapide que celle réalisée en présence d’autres organo-catalyseurs déjà décrit dans la littérature. Nous avons ainsi synthétisé trois homopolymères hydrophobes et deux familles de copolymères di-blocs amphiphiles ayant différentes balances hydrophiles/hydrophobes. Des nanoparticules (NPs) ont été préparées par nanoprécipitation à partir des homopolymères hydrophobes et des copolymères à blocs amphiphiles. La taille des NPs varie entre 30 et 170 nm avec de faibles dispersités (PDI ≤ 0,23) et ayant une très bonne stabilité à 4°C et à 37°C. Des études de cytotoxicité in vitro sur la lignée cellulaire d'hépatome HepaRG ont mis en évidence que toutes les NPs ont une faible toxicité à des concentrations inférieures à 3 μM. En parallèle, une sonde fluorescente, le DiR, a été encapsulée dans les NPs lors de la nanoprécipitation sans affecter les caractéristiques et la stabilité des NPs correspondantes. Enfin, des études in vitro utilisant ces NPs chargées en DiR ont montré que ces dernières étaient effectivement captées par les cellules HepaRG avec différents pourcentages de captation.

The main objective of this PhD thesis being the preparation of biocompatible nanovectors, we have set up metal-free catalytic systems to polymerize various prepared monomers derived from dimethylmalic acid. Using such catalytic systems, the anionic ring opening polymerization (aROP) proceeds in a controlled manner with faster kinetics compared to the organo-catalysts already reported in the literature. Three hydrophobic homopolymers and two families of amphiphilic block copolymers with different hydrophilic/hydrophobic balances have been therefore synthesized. Nanoparticles (NPs) have been prepared by nanoprecipitation of these hydrophobic homopolymers and amphiphilic block copolymers. The size of the NPs ranges from 30 to 170 nm with low dispersity values (PDI ≤ 0.23) and high stability at 4°C and 37°C. In vitro cytotoxicity studies on HepaRG hepatoma cell line have highlighted that all the NPs have low toxicity at concentrations lower than 3μM. In parallel, NPs were loaded with the fluorescent probe DiR without altering the characteristics and the stability of the corresponding DiR loaded NPs. Finally, in vitro studies using NPs loaded with DiR have shown that HepaRG cells effectively uptake the NPs in different percentages of uptake.