Auteur / Autrice : | Sébastien Benizri |
Direction : | Philippe Barthélémy |
Type : | Thèse de doctorat |
Discipline(s) : | Interface Chimie Biologie |
Date : | Soutenance le 11/07/2018 |
Etablissement(s) : | Bordeaux |
Ecole(s) doctorale(s) : | École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Bordeaux) |
Partenaire(s) de recherche : | Laboratoire : Acides Nucléiques : Régulations Naturelle et Artificielle |
Jury : | Président / Présidente : Pierre Strazewski |
Examinateurs / Examinatrices : Philippe Barthélémy, Pierre Strazewski, Eugen Stulz, Lara Moumné, Palma Rocchi | |
Rapporteurs / Rapporteuses : Pierre Strazewski, Eugen Stulz |
Mots clés
Mots clés contrôlés
Mots clés libres
Résumé
Les oligonucléotides sont de courtes séquences d’acide nucléique qui ont la capacité d’inhiber ou de moduler l’expression d’un gène cible par différents mécanismes. Cependant, leur potentiel thérapeutique est limité par leur faible internalisation. Pour pallier ce problème de vectorisation, il a été envisagé de conjuguer les oligonucléotides à des molécules biocompatibles. Ce travail de thèse porte sur des bioconjugués composés d’un nucléolipide à l’extrémité 5’ ou 3’ des oligonucléotides. Tout d’abord, les propriétés physico-chimique et d’hybridation de ces nouveaux composés ont été évaluées. Des études biologiques ont ensuite été réalisées in vitro et in vivo. Les résultats obtenus ont permis de mettre en évidence le mécanisme d’internalisation cellulaire mais aussi de prouver l’efficacité de transfection et d’inhibition de ces conjugués. En outre, le caractère amphiphile de ce type de composé rend possible leur auto-assemblage pour la formulation de substances actives. Dans ce cadre, différentes formulations ont été investiguées. Ainsi, dans ce travail de thèse une nouvelle technologie d’oligonucléotides conjugués a été développée. La séquence de ces molécules peut être modulée et maitrisée de manière à l’adapter à la cible thérapeutique visée. Actuellement, ce système est appliqué sur treize projets différents à l’échelle nationale. L’effet thérapeutique est ainsi évalué dans différentes pathologies telles que des cancers hormono-dépendants, des leucémies, des maladies neurologiques chroniques ou encore la résistance aux antibiotiques.