Transport ionique dans les neuropathies périphériques induites par les agents anticancéreux : compréhension et atténuation des effets secondaires induits par la chimiothérapie cytotoxique

Ion channels in chemotherapy-induced peripheral neuropathy : understanding and reducing cytotoxic chemotherapy side effects

• Auteur / Autrice : Auréa Cophignon
• Direction : Laurent Counillon
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences de la vie et de la santé
• Date : Soutenance le 25/06/2018
• Etablissement(s) : Université Côte d'Azur (ComUE)
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Sophia Antipolis, Alpes-Maritimes)
• Partenaire(s) de recherche : établissement de préparation : Université de Nice (1965-2019)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Laboratoire de PhysioMédecine Moléculaire (Nice ; 2014-....)
• Jury : Président / Présidente : Éric Lingueglia
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Éric Lingueglia, Patrick Delmas, Sébastien Roger, Jean-Marc Ferrero, Annick Martin
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Patrick Delmas, Sébastien Roger

Mots clés

Mots clés contrôlés

Paclitaxel

Cisplatine

Canaux ioniques

Chimiothérapie -- Complications (médecine)

Chimiothérapie anticancéreuse

Mots clés libres

Chimiothérapie

Effets secondaires

Canaux ioniques

Cisplatine

Paclitaxel

Chemotherapy

Side effects

Ion channels

Cisplatin

Paclitaxel

Résumé

Les dérivés de platine (cisplatine, oxaliplatine et carboplatine) et les taxanes (paclitaxel et docétaxel) font partie des grandes familles d’agents anticancéreux couramment utilisés en chimiothérapie. Ils permettent de traiter les tumeurs solides telles que les cancers de l’ovaire, du poumon, de la prostate, du sein, tête et cou. Cependant, ils sont à l’origine d’importantes neuropathies périphériques qui peuvent devenir irréversibles et laisser les patients avec des séquelles importantes. Il s'agit de vertiges, acouphènes, engourdissements, pertes de sensibilité, allodynies au toucher ou aux variations de température. Ces effets secondaires sont fortement contraignants et réduisent considérablement la qualité de vie de 30 à 50% des patients. L'importance clinique est considérable, puisque cela conduit environ 1/3 des patients atteints à l’arrêt et/ou au changement des traitements, bien que ceux-ci soient efficaces sur les tumeurs.Les dérivés de platine sont des agents pontants : leurs interactions avec les bases purines de l’ADN forment des adduits, qui vont être reconnus par des protéines de dommage à l’ADN, conduisant à la mort cellulaire. Les taxanes bloquent la dépolymérisation des microtubules, ce qui induit la mort des cellules en divisions. Le fait que deux mécanismes d’action antitumorale très différents provoquent, à court ou à moyen terme, les mêmes neuropathies périphériques, est paradoxal et n’a pas d’explication.Le but de mon projet de thèse était d’étudier le ou les mécanismes à l’origine de ces neuropathies et de développer une formulation visant à les réduire. Pour cela, j’ai étudié les effets des taxanes et dérivés de platine sur les canaux ioniques, impliqués dans la nociception. Ces canaux ioniques, appelés nocicepteurs, sont transcrits dans les corps cellulaires des ganglions spinaux (DRG), avant d’être principalement adressés à l’extrémité des nerfs périphériques. Ils détectent les stimuli mécaniques, thermiques et chimiques et génèrent ou transmettent les potentiels d’action correspondants. Le fait de perturber l’expression génique et/ou l’activité de ces nocicepteurs, aura donc pour conséquence de modifier les seuils de sensibilité et la transmission de différents stimuli.Mes résultats ont permis de quantifier dans des cultures primaires de DRG et in vivo chez la souris, le remodelage génique de nocicepteurs induit par les traitements de chimiothérapie, en corrélation avec l’apparition de neuropathies périphériques que j'ai mesurées par des tests comportementaux. Cela nous a permis d'identifier une famille de molécules candidates, qui pourraient potentiellement contrer le mécanisme identifié dans ces travaux. L'une de ces molécules permet de rétablir l’expression génique de nocicepteurs et aussi de supprimer les neuropathies périphériques chez la souris. Ce travail devrait se poursuivre dans le cadre d'un processus de valorisation, ayant pour objectif d'aboutir à un traitement préventif et/ou curatif, de ces neuropathies chez les patients.

Platinum-based drugs (cisplatin, oxaliplatin and carboplatin) and taxanes (paclitaxel and docetaxel) are among the most common drugs families used in chemotherapy. They are used for treatment of numerous human cancers including bladder, breast, head and neck, lung, ovarian, prostate and testicular cancers. However, these anticancer drugs cause significant peripheral neuropathies, that can become irreversible and leave serious clinical sequelae in patients. These include tinnitus, dizziness, tingling, numbness, loss of sensitivity, allodynia to touch or temperature changes and hyperalgesia. These side effects are highly restrictive and significantly reduce the quality of life of 30-50% of patients. The clinical significance is considerable, since it leads to about one-third of patients with stopping and/or changing treatments, although these are effective on tumors.Platinum-based drugs are DNA binding agents: they generate DNA lesions on the purine bases of DNA, that will be recognized by DNA damage response proteins, leading to cell death. Taxanes block the cell cycle in mitosis, by stabilizing the microtubule cytoskeleton against depolymerization. The fact that these two completely different antitumor mechanisms of action, induce the same peripheral neuropathies in the short to medium term, is paradoxical and has no explanation.The aim of my PhD research project was to study the mechanism(s) behind these neuropathies and to develop a new formulation to prevent and/or reduce them. Therefore, I studied the effects of taxanes and platinum-based drugs on several ion channels, involved in nociception. These ion channels, called nociceptors, are transcribed into the cell bodies of dorsal root ganglia (DRGs) and located to the peripheral nerve endings. They detect mechanical, thermal and chemical stimuli and generate or transmit the corresponding action potentials. Changes in gene expression and/or activity of nociceptors, will therefore modify the nociceptive thresholds and the transmission of different stimuli.My results allowed me to quantify, in primary cell culture of mouse DRGs and in vivo, the remodeling of ion channel expression induced by chemotherapy, in correlation with the development of peripheral neuropathies, that I measured by behavioral assessment. These results allowed us to identify a family of candidate molecules, that could potentially counteract the mechanism identified in this work. I showed that one of these molecules, can restore the gene expression of nociceptors and suppress peripheral neuropathies in mice. This work should continue as part of a valorization process, aiming to lead to a preventive and/or curative treatment, of these neuropathies in patients.