Rôle des interactions entre les systèmes immunitaire et nerveux : études préclinique et clinique

Role of immune and nervous system interaction : pre-clinical and clinical studies

• Auteur / Autrice : Douglas Daoudlarian
• Direction : Nicolas Glaichenhaus, Philippe Blancou
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Immunologie et microbiologie
• Date : Soutenance le 14/05/2018
• Etablissement(s) : Université Côte d'Azur (ComUE)
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Nice ; 1992-....)
• Partenaire(s) de recherche : établissement de préparation : Université de Nice (1965-2019)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut de pharmacologie moléculaire et cellulaire (Sophia Antipolis, Alpes-Maritimes)
• Jury : Président / Présidente : Jacques Barik
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Jacques Barik, Jean-Luc Teillaud, Marion Leboyer
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Jean-Luc Teillaud, Raquel Iniesta

Mots clés

Mots clés contrôlés

Apprentissage automatique

Marqueurs biologiques

Métastases

Système nerveux

Système immunitaire

Mots clés libres

Neuro immunologie

Métastases

Biomarqueurs

Apprentissage automatique

Neuroimmunology

Metastasis

Biomarker

Machine learning

Résumé

Alors que le rôle dans la protection contre des pathogènes par le système immunitaire est bien compris, son rôle dans la progression tumoral est bien plus complexe avec certains mécanismes protecteurs tandis que d’autres sont néfastes. Le principal rôle physiologique du cerveau est lui de percevoir et intégrer les stimuli physiques et sociaux, d’intégrer ces signaux et de moduler l’activité des processus physiologiques de l’organisme pour s’adapter à ces conditions. Bien que les systèmes nerveux et immunitaires aient longtemps été considérés comme fonctionnant indépendamment, de multiples études cliniques et précliniques ont formellement démontré que ces deux systèmes pouvaient se réguler réciproquement. Bien que de nombreuses études visent à mieux comprendre les interactions entre les systèmes nerveux et immunitaire, de nombreuses questions restent sans réponses. Alors que les études cliniques ont prouvé un rôle positif dans la progression tumorale du bien-être, les mécanismes moléculaires ne sont pas encore compris. De plus, de nombreuses études ont essayé de trouver si les cytokines pouvaient être utilisées comme biomarqueurs diagnostic ou prédictif de la réponse au traitement dans les maladies psychiatriques, aucune cytokine étudiée à cette date n’a été démontrée comme suffisamment sensible ou spécifique pour être utilisée comme test diagnostique. Au cours de mes travaux de thèses, j’ai travaillé sur deux projets distincts étudiant les relations entre systèmes nerveux et immunitaires. Le but de mon premier projet a été d’identifier des mécanismes par lesquels un environnement enrichi (EE) associé à une meilleure activité sensorielle, cognitive et motrice pouvait impacter la progression métastatique chez la souris. Nous avons découvert que l’EE avait un effet protecteur dans la prise métastatique pulmonaire. Cette protection est associée à une diminution du niveau de corticostérone sérique, une augmentation de l’inflammation pulmonaire après extravasation de cellules tumorales circulantes. Cette protection est abolie en absence de signalisation sur récepteur aux glucocorticoïdes dans les monocytes inflammatoires. Alors que les monocytes inflammatoires sont généralement décrits comme favorisant la progression tumorale, ils peuvent aussi avoir une action antitumorale, suggérant que leur rôle est bien plus complexe qu’actuellement décrit. Nos résultats ont mis en avant un mécanisme antitumoral de reprogrammation dépendant des glucocorticoïdes des monocytes inflammatoires inhibant la progression métastatique. Mon second projet avait pour but d’identifier des biomarqueurs de la réponse aux traitements de patients ayant un premier épisode psychotique (FEP). Nous avons eu la possibilité d’accéder une cohorte de sérums et données cliniques de 325 patients FEP, tous les patients ont été traités avec le même antipsychotique. Nous avons d’abord utilisé une approche de clustering hiérarchique non supervisé pour stratifier les 325 patients dans 4 sous-groupes en utilisant uniquement leur symptomatologie. Un sous-groupe (C1A) après comparaison avec le reste de la cohorte, montre une symptomatologie plus sévère ainsi qu’un taux de réponse le plus faible après 4 semaines de traitement. Le groupe C1A montre aussi une augmentation du niveau de plusieurs biomarqueurs sériques pro-inflammatoire permettant une validation externe de cette stratification. L’utilisation de 6 variables biologiques (IL-15, protéine c-réactive, CXCL-12, niveaux d’IgG anti CMV et anti Toxoplasma gondii) et de 2 variables cliniques (Âge et utilisation de drogues récréationnelle) a permis de prédire la réponse après traitement. La précision de prédiction après validation croisée est très bonne avec une aire sous courbe moyenne de 81.0% (± 0.05). Une confirmation de ces résultats dans d’autres essais cliniques pourrait amener le développement d’une nouvelle approche basée sur le dosage de biomarqueurs sériques dans le choix du traitement chez les patients psychotiques.

While the immune system is well known for its protective role against infectious pathogens, its role in cancer progression is more complex with some immune mechanisms being protective while others are detrimental. The primary physiological role of the brain is to perceive external physical and social conditions, assess their implications for organismal well-being and modulate the activity of internal physiological processes to optimally adapt to those external conditions. Immune and the nervous systems have long been considered to operate independently from each other, many preclinical and clinical studies have clearly demonstrated that these two systems interact and regulate each other. Despite more and more studies aim at investigating the interactions between the nervous and the immune systems, important issues remain to be elucidated. For example, while human studies have demonstrated a positive impact of well-being on cancer progression, the underlying molecular mechanisms have not been elucidated. On another topic, and while many investigators have investigated whether cytokines could be used as diagnosis or prognosis biomarkers is psychiatric diseases, none of the cytokine studied to date have proven to possess the sensitivity and specificity expected for an accepted diagnostic test value. During my PhD, I have worked on two different projects both related to the interactions between the nervous and the immune system. The goal of my first project was to elucidate the mechanisms by which enriched environment conductive to enhanced sensory, cognitive and motor stimulation impact metastatic progression in mice. We have found that mice housed in enriched environment were protected from lung metastasis. Protection was associated with lower serum corticosterone levels, increased lung inflammation following extravasation of circulating tumour cells, and rapid killing of early infiltrating tumour cells. Protection was abolished when inflammatory monocytes were deficient in glucocorticoid receptor signalling. Thus, while inflammatory monocytes have been shown to promote cancer progression, our results disclosed a novel anti-tumour mechanism whereby glucocorticoid receptor-dependent reprogramming of inflammatory monocytes can inhibit cancer metastasis. The goal of my second project was to identify immune-related biomarkers of remission in first-episode psychotic (FEP) patients. To this aim, we have taken advantage of our privileged access to clinical data and serum samples from 325 FEP patients who have all been treated with an atypical antipsychotic. We have first used a hierarchical unsupervised clustering approach to stratify 325 FEP patients into four subtypes based on their clinical symptoms. Compared to the rest of the cohort, one subtype (C1A) exhibited more severe positive and negative symptoms and were the most at risk of being non-remitters following treatment for 4 weeks. C1A patients also exhibited higher levels of several pro-inflammatory biomarkers therefore providing an external validation to our clustering approach. Most importantly, six biological variables (serum levels of IL-15, C reactive protein, CXCL-12, anti- cytomegalovirus and anti-Toxoplasma immunoglobulins) and two clinical variables (age, recreational drug use), predicted early remission following treatment with Amisulpride in C1A patients. Prediction accuracy assessed by cross-validation calculated by 10,000 iterations of 4-fold cross-validation was very good with a mean area under the curve (AUC) of 81.0% ± 0.05. Further validation of our results in future clinical trials would pave the way for the development of a blood-based assisted clinical decision support system for the choice of treatment in psychotic patients.