Étude d'aminoarylalcools énantiomériquement purs à visée antipaludique
Auteur / Autrice : | Jérémy Schneider |
Direction : | Pascal Sonnet, Alexandra Dassonville |
Type : | Thèse de doctorat |
Discipline(s) : | Chimie. Chimie thérapeutique |
Date : | Soutenance le 16/10/2018 |
Etablissement(s) : | Amiens |
Ecole(s) doctorale(s) : | École doctorale Sciences, technologie et santé (Amiens) |
Partenaire(s) de recherche : | Laboratoire : Laboratoire de Glycochimie et des Agroressources d'Amiens - Agents infectieux, résistance et chimiothérapie (Amiens) |
Jury : | Examinateurs / Examinatrices : Pascal Sonnet, Alexandra Dassonville, Jean-François Peyrat, Élisabeth Davioud-Charvet, Bruno Pradines, Nicolas Taudon |
Rapporteurs / Rapporteuses : Jean-François Peyrat, Élisabeth Davioud-Charvet |
Mots clés
Mots clés contrôlés
Résumé
Le paludisme est une maladie induite par un parasite protozoaire, le Plasmodium. Parmi les cinq espèces de Plasmodium parasitant l'Homme, P. falciparum est le parasite qui cause la forme la plus grave de la maladie. Depuis 2001, l'Organisation mondiale de la santé (OMS) recommande des combinaisons thérapeutiques à base d'artémisinine (TCA). Cependant, l'émergence de parasites multi-résistants diminue l'efficacité de ces TCA. C’est pourquoi, le développement de nouveaux composés, actifs sur des souches résistantes au Plasmodium reste d'importance. Précédemment, une synthèse asymétrique permettant l'accès aux énantiomères 4-aminoquinoléine-méthanols (AQMs), analogues de la méfloquine, a été développée au laboratoire. Il a été montré que les énantiomères (S) étaient de 2 à 15 fois plus actifs par rapport à leurs analogues (R). Les dérivés étaient actifs de l'ordre du nanomolaire sur les souches de Pf3D7 (chloroquino-sensible) et PfW2 (chloroquinorésistante). Dans la continuité de ce travail, nous avons synthétisé et étudié de nouvelles séries chimiques, dérivées d'AQMs, de façon à : i) étudier l'effet des substituants aminés ; ii) restaurer la sensibilité des souches résistantes à la méfloquine ; ou encore iii) étudier l'effet de la nature de l'hétérocycle (fluorène vs quinoléine) en synthétisant des analogues énantiopurs de la luméfantrine. L'activité antipaludique, in vitro, des molécules a été évaluée sur les souches Pf3D7 et PfW2. Par la suite, la cytotoxicité et les propriétés pharmacocinétiques (ADMEs) in vitro des molécules les plus prometteuses ont été mesurées. Ces résultats, conduiront à l'évaluation de l'activité antipaludique in vivo d'un premier composé