Etude de la reprogrammation des voies métaboliques des acides aminés au cours de la carcinogenèse pancréatique

Study of amino acids metabolism reprogramming during pancreatic cancer progression

• Auteur / Autrice : Victoire Gouirand
• Direction : Sophie Vasseur
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Pathologie humaine. Oncologie
• Date : Soutenance le 23/11/2018
• Etablissement(s) : Aix-Marseille
• Ecole(s) doctorale(s) : École Doctorale Sciences de la Vie et de la Santé (Marseille)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre de Recherche en Cancérologie de Marseille (CRCM)
• Jury : Président / Présidente : Jacques Pouysségur
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Jacques Pouysségur, Laetitia Linares, Jérôme Cros, Jean-Ehrland Ricci
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Laetitia Linares

Mots clés

Mots clés contrôlés

métabolisme

Adénocarcinome

Corps cétoniques

Proline

Régulation de l'expression des gènes tumoraux

génétique

Tumeurs du pancréas

Mots clés libres

Métabolisme tumoral

Cancer du pancréas

Proline

Collagène

Bcaa

Corps cétonique

Dialogue tumoral

Tumor metabolism

Pancreatic cancer

Collagen

Proline

Bcaa

Ketone bodies

Metabolic symbiosis

Résumé

La progression maligne de l’adénocarcinome canalaire pancréatique (ADKP) s'accompagne d'une profonde réaction desmoplasique, limitant la vascularisation de la tumeur et de fait privant les cellules tumorales en nutriments, forçant les cellules tumorales à adapter leur métabolisme. L’objectif de thèse était de définir les changements métaboliques relatifs à l’ADKP. Par une analyse transcriptomique des tumeurs pancréatiques développées de manière spontanée chez les souris, nous avons établi le profil métabolique des ADKPs lié aux acides aminés au cours de leur progression. Ainsi, nous avons montré que les voies métaboliques de la proline et des acides aminés à chaînes branchées, en particulier le catabolisme de la leucine, sont celles étant les plus dérégulées dans l’ADKP. Concernant le métabolisme de la proline, nous avons montré que les cellules tumorales privées en nutriments capturent et utilisent le collagène, produit par les fibroblastes du stroma tumoral grâce à la macropinocytose, de façon le dégrader en proline. Aussi, l’inhibition de la dégradation de la proline entraine une diminution de la prolifération tumorale in vitro et in vivo. Concernant la leucine, nous montrons que l’élément clé de ce métabolisme est un de ces produits de dégradation finaux à savoir le β-hydroxybutyrate (βOHB) dont la production repose sur une enzyme cruciale : HMGCL. Dans nos travaux, nous démontrons que la suppression d’HMGCL dans les cellules d’ADKP humains entrave leurs capacités oncogéniques et métastatiques in vitro et in vivo. De plus, nous montrons in vivo que le βOHB augmente la croissance tumorale ainsi que la formation de métastases.

The malignant progression of pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) is accompanied by a profound desmoplasia, depriving tumor cells from oxygen and nutrients, which forces tumor cells to adapt their metabolism to proliferate. The thesis purpose is to define the metabolic changes related to ADKP. Using a transcriptomic analysis of PDAC from mice model, we established the PDAC metabolic profile. Focusing on amino acid metabolic pathways, we identified the metabolic pathways of proline and the branched-chain amino acid, especially the leucine catabolism, as the most deregulated in ADKP compared to the normal pancreas. We demonstrated that tumor cells take up collagen-derived fibroblasts, thanks macropinocytosis, when they are nutrient deprived. Once collagen is internalized, its subsequent digestion supplies TCA with proline. Also, inhibition of proline degradation leads to a decrease in tumor proliferation in vitro and in vivo. We have shown leucine catabolism is specific to tumor cells and the final degradation products: the β-hydroxybutyrate (βOHB) appears as a key element of this metabolism. To produce βOHB, tumor cells use HMGCL, a crucial enzyme involved in leucine degradation. In our work we demonstrated that HMGCL suppression in PDAC cells decreases their oncogenic and metastatic capacities in vitro and in vivo. In addition, we have demonstrated in vivo that βOHB increases tumor growth and metastasis formation. Thus, our works show 1/ the metabolic plasticity of cells, 2/the influence of microenvironment on tumor cell metabolism, 3/ the importance to study tumor metabolism for the finding of new therapeutic targets.