Contribution de différents biomarqueurs à l’élaboration d’une stratégie thérapeutique dans le mélanome BRAF muté

par Laetitia Vercellino

Thèse de doctorat en Médecine. Biothérapies et biotechnologies

Sous la direction de Pascal Merlet.

Le président du jury était Samia Mourah.

Le jury était composé de Pascal Merlet, Samia Mourah, Stéphane Dalle, Florent Cachin, Emmanuel Itti, Nicolas Dumaz.

Les rapporteurs étaient Stéphane Dalle, Florent Cachin.


  • Résumé

    Le mélanome métastatique est resté longtemps synonyme de pronostic catastrophique en raison de la faible efficacité des traitements disponibles. Depuis quelques années, de nombreuses innovations thérapeutiques ont révolutionné la prise en charge de ces patients, avec l’autorisation de mise sur le marché de traitements modulateurs de l’immunothérapie d’une part et de thérapies ciblant la voie des MAP kinases destinées aux patients porteurs de la mutation BRAF (présente dans environ 50% des mélanomes) d’autre part.Les inhibiteurs de BRAF et de MEK sont à l’origine de réponses spectaculaires, mais le contrôle de la maladie est généralement limité dans le temps, avec l’apparition de résistances au traitement entraînant une progression de la maladie. Etablir des stratégies thérapeutiques permettant de retarder ou de contourner ces résistances s’avère donc primordial. Pour ce faire, des biomarqueurs ou outils prédictifs de la réponse, in vitro et in vivo, peuvent contribuer à mieux stratifier les patients, et personnaliser leur prise en charge.Dans une première partie, nous avons comparé l’apport respectif d’un traceur de prolifération cellulaire, la 18F-FLT, et du traceur de consommation de glucose le 18F-FDG, dans l’évaluation thérapeutique d’une xénogreffe de mélanome BRAF muté traité par un inhibiteur de BRAF. Nous avons confirmé la place prépondérante du 18F-FDG, et étayé l’intérêt des index volumiques pour le suivi thérapeutique, notamment avec la 18F-FLT.Dans une seconde partie nous avons évalué in vivo la capacité d’un schéma d’administration intermittente à retarder l’apparition de résistance par rapport à un schéma d’administration continue dans des xénogreffes BRAF mutées traitées par une combinaison d’inhibiteurs BRAF/MEK. Dans nos modèles expérimentaux, il ne semblait pas y avoir de supériorité de l’administration intermittente. Toutefois nos expérimentations n’ont pas permis de trancher de façon formelle la question.Dans une troisième partie, nous avons voulu reproduire le schéma d’administration intermittent ex vivo en utilisant la technique d’histocultures. Nous avons par ailleurs évalué la possibilité pour des histocultures issues de tumeurs de patients de prédire la réponse aux thérapies ciblées chez ces mêmes patients. Les histocultures semblent un outil fiable pour guider les choix thérapeutiques. La documentation des modifications génétiques et de l’hétérogénéité moléculaire du mélanome pourrait également inciter à adapter la stratégie en fonction de l’agressivité présumée du mélanome chez un patient donné

  • Titre traduit

    contribution of different biomarkers for designing a therapeutic strategy in BRAF mutated melanoma


  • Résumé

    Metastatic melanoma has long been synonymous of dismal prognosis, due to the weak efficacy of available treatments. Numerous therapeutic innovations have profoundly modified the management of these patients, with marketing authorizations of therapies targeting the MAP Kinases pathway for patient with BRAF mutated melanoma (about 50% of patients) on the one hand and immune checkpoint inhibitors on the other hand.BRAF and MEK inhibitors result in dramatic responses, but disease control is generally short-lived, with onset of drug resistance leading to disease progression. Designing therapeutic strategies allowing delaying or bypassing this resistance phenomenon is of primary importance. Thus, in vitro and vivo biomarkers or tools predictive of response could help stratifying patients, and personalize each patient’s management.In the first part, we compared the respective value of a proliferation tracer, 18F-FLT, and of the glucose consumption tracer, 18F-FDG for therapeutic evaluation of a BRAF mutated melanoma xenograft, treated by a BRAF inhibitor. We confirmed the predominant role of 18F-FDG, and backed up the potential interest of volumetric parameters for therapeutic follow-up, especially with 18F-FLT.In a second part we assessed in vivo the ability of an intermittent schedule to delay resistance onset, compared with a continuous schedule in BRAF mutated xenografts treated by a BRAF/MEK inhibitors combination. In our experimental models, there did not seem to be any superiority for the intermittent schedule. However our experiments did not allow us to draw any final conclusions on the subject.In a third part, we tried to reproduce ex vivo the intermittent schedule with histocultures device. We also assessed the possibility for histocultures with patient derived tumours to predict response to targeted therapies in the same patients. Histocultures appear as a relevant tool to guide therapeutic choice. Determination of genetic modifications and molecular heterogeneity may also prompt tailoring therapeutic strategy depending on the supposed aggressiveness of a melanoma in a given patient


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