Fonction thymique et rejet en transplantation cardiaque

Thymic function and rejection in heart transplantation

• Auteur / Autrice : Aurélie Sannier
• Direction : Antonino Nicoletti
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences de la vie et de la santé. Immunologie B3MI
• Date : Soutenance le 28/11/2017
• Etablissement(s) : Sorbonne Paris Cité
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Bio Sorbonne Paris Cité (Paris ; 2014-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Laboratoire de recherche vasculaire translationnelle (Paris ; 2014-....)
• Partenaire(s) de recherche : établissement de préparation : Université Paris Diderot - Paris 7 (1970-2019)
• Jury : Président / Présidente : Patrick Bruneval
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Antonino Nicoletti, Patrick Bruneval, Olivier Thaunat, Delphine Sauce, Nuala Mooney, Jordan Dimitrov
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Olivier Thaunat, Delphine Sauce

Mots clés

Mots clés contrôlés

Tolérance à la transplantation

métabolisme

immunologie

Thymus (glande)

Sérum antilymphocytaire

Rejet de greffe

Coeur -- Transplantation

Mots clés libres

Emigrants thymiques récents

Lymphodéplétion

Suractivation du thymus

Recent thymic emigrants

Lymphodepletion

Over-activation of the thymus

Résumé

L’induction de tolérance est le principal objectif de la recherche en transplantation car elle permettrait de prévenir le rejet et d’éliminer la morbidité secondaire à l’immunosuppression prolongée. Dans ce cadre, le thymus pourrait être un organe crucial car il permet d’établir la taille et la diversité de la population lymphocytaire T et est responsable de la génération d’une tolérance immunitaire en façonnant le répertoire T par le processus de sélection négative. En plus des lymphocytes T, les cellules dendritiques (CDs), épithéliales et les lymphocytes B jouent un rôle important dans le thymus, en tant que cellules présentatrices d’antigènes (CPAs). Ainsi, le thymus est un organe hautement dynamique, à l’interface entre système immunitaire central et périphérique. Alors qu’il débute son involution avant l’âge adulte, une fonction thymique persiste toute la vie, avec un grand degré de variabilité interindividuelle.Dans le cadre de la transplantation cardiaque, les patients sont souvent soumis à un traitement lymphodéplétant par sérum anti-lymphocytaire (SAL), afin de réduire le risque de rejet, mais avec un potentiel risque iatrogénique pour le thymus. De plus, ces patients subissent une chirurgie au cours de laquelle les reliquats thymiques pourraient être partiellement réséqués.Sachant que la fonction thymique varie entre les individus et qu’une régénération thymique est possible dans les suites d’une lymphodéplétion, nous avons émis l’hypothèse que la transplantation cardiaque serait un contexte associé à une réactivation de la fonction thymique et qu’une relation pourrait exister entre cette fonction et la survenue d’un rejet.Tout d’abord, j’ai analysé l’influence des thérapies d’induction sur la cinétique de repopulation lymphocytaire. J’ai étudié les sous-populations lymphocytaires avant et peu après la transplantation chez des patients recevant une induction par basiliximab (antagoniste du récepteur de l’IL-2) ou SAL et ai montré que le SAL induisait une sénescence immunologique précoce. Cette première partie a permis la caractérisation des modifications immunologiques induites par le SAL avant d’analyser les populations lymphocytaires chez les patients transplantés traités par le SAL en fonction de la survenue d’un rejet. Dans ce cadre,j’ai ensuite démontré qu’une thymopoïèse plus intense était observée chez les patients développant un rejet humoral (RH), par l’étude des cercles d’excision du récepteur des cellules T (TREC), la quantification des émigrants thymiques récents (ETR) et une évaluation par imagerie dans un sous-groupe de patients. Ce résultat était plutôt inattendu sachant que le thymus est largement décrit comme un organe tolérogène pour les réponses alloimmunes T.Afin de clarifier le rôle du thymus dans la réponse humorale alloimmune, nous avons mis en place un modèle murin d’allotransplantation aortique (AA) associé ou non à une thymectomie prophylactique. Nous avons démontré que la thymectomie réduisait la réponse médiée par les anticorps, avec une expansion concomitante des lymphocytes T régulateurs. En conclusion, ces données suggèrent que la suractivation du thymus pourrait promouvoir une réponse alloimmune humorale, un résultat inattendu car d’autres travaux indiquent que le thymus est plutôt un inducteur de tolérance. Le thymus pourrait avoir un double rôle, en promouvant la tolérance lymphocytaire T mais aussi, dans un contexte de suractivation, la survenue du RH par un mécanisme restant à élucider. D’autres études doivent être menées pour mieux comprendre l’interaction entre les différents contingents cellulaires thymiques et la modulation des fonctions du thymus au cours de la vie et dans les situations de réactivation du thymus.

The induction of tolerance remains the main goal of transplantation research because it would prevent the development of rejection and eliminate the morbidity associated with prolonged immunosuppression. In this setting, the thymus could be a crucial organ because it establishes the size and diversity of the naïve T-cell pool and is responsible for the generation of immunetolerance by shaping the T-cell repertoire through the process of negative selection. Inaddition to T lymphocytes, dendritic cells (DCs), epithelial cells and B lymphocytes play animportant role in the thymus as antigen-presenting cells (APCs). Therefore, it is a highlydynamic organ, functioning at the interface between the central and peripheral immunesystem. While it undergoes involution before adulthood, thymic function persists throughout life, though with a high degree of interindividual variability. In the field of heart transplantation, patients are often subjected to lymphodepleting therapy by antithymocyteglobulin (ATG), which is expected to reduce the risk of acute rejection but potentiallyr epresents a main contributor to iatrogenic thymic injury. Additionally, heart transplant (HTx)patients under go surgery during which the thymic remnants may be at least partially removedor surgically injured. Considering the variation in thymic function between individuals and possibility of thymic regeneration following lymphodepletion, we hypothesized that heart transplantation could be a clinical situation associated with a reactivation of thymic functionand that there could be a relationship between this function and the onset of rejection. First, I analyzed the influence of induction therapies on the repopulation kinetics of lymphocytes. I studied lymphocyte subpopulations in pre- and early post-transplant period ina cohort of patients receiving either basiliximab (IL-2 receptor antagonist) or ATG inductionand showed that ATG induced accelerated immunological senescence. This first part enabled the characterization of immune modifications induced by ATG before analysis of there partition of lymphocyte subpopulations in ATG-treated HTx patients classified according rejection on set. In this setting, I next demonstrated the occurrence of more efficient thymopoiesis in HTx patients who developed antibody-mediated rejection (AMR), by assessments of blood T cell receptor excision circle (TREC) levels, quantification of circulating recent thymic emigrants (RTEs) and imaging evaluation in a subset of patients. This finding was rather unexpected, as the thymus is widely described as a tolerogenic organfor alloimmune T cell responses. To clarify the role of the thymus in the humoral alloimmune response, we used a murine model of aortic allotransplantation (AA) associated or not withprophylactic thymectomy. We demonstrated that thymectomy decreased antibody-mediated responses, with a concomitant expansion of the regulatory T cell compartment. In conclusion, my data suggest that over-activation of the thymus could prompt humoral alloimmune responses, which was unexpected since previously published data indicate that the thymus rather induces T cell tolerance. Hence, the thymus might serve a dual role bypromoting T cell tolerance but, when over-activated, promoting AMR on set through a mechanism that remains to be elucidated. Further investigations are needed to better understand the complex interplay between the different thymic cell constituents and the modulation of thymic functions throughout life and in situations of thymic reactivation.