Thèse soutenue

Mécanotransduction au complexe E-cadhérine/β-caténine lors de la transition épithelio-mésenchymateuse
FR  |  
EN
Accès à la thèse
Auteur / Autrice : Charlène Gayrard
Direction : Nicolas Borghi
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Biologie cellulaire et moléculaire
Date : Soutenance le 25/09/2017
Etablissement(s) : Sorbonne Paris Cité
Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Bio Sorbonne Paris Cité (Paris ; 2014-....)
Partenaire(s) de recherche : établissement de préparation : Université Paris Diderot - Paris 7 (1970-2019)
Laboratoire : Institut Jacques Monod (Paris ; 1997-....)
Jury : Président / Présidente : Sylvie Hénon
Examinateurs / Examinatrices : Nicolas Borghi, Sylvie Hénon, Sylvie Dufour, Pascal Silberzan, Eva Faurobert, Emmanuel Farge, Maïté Coppey-Moisan
Rapporteurs / Rapporteuses : Sylvie Dufour, Pascal Silberzan

Mots clés

FR  |  
EN

Résumé

FR  |  
EN

Dans les organismes multicellulaires, les cellules génèrent et subissent des forces mécaniques qui se propagent aux cellules voisines. Ces forces peuvent déterminer la forme des tissus et organes, et aussi être converties en signaux biochimiques. Dans un épithélium, les cellules forment un tissu en adhérant directement les unes aux autres grâce à des complexes d’adhérence, tels que les Jonctions Adhérentes. Ces Jonctions Adhérentes sont composées de protéines transmembranaires les E-cadhérines, dont la partie cytoplasmique est sous tension générée par le cytosquelette d’actomyosine par un lien assurée par la β-caténine. La β-caténine est aussi un cofacteur de transcription majeur qui régule l’activité de gènes impliqués dans la transition épithélio-mésenchymateuse une fois dans le noyau. L’accumulation nucléaire et l’activité transcriptionnelle de la β-caténine peuvent avoir lieu à la suite de stimulations mécaniques dans des situations physiologiques et pathologiques, et ont été proposées comme la conséquence d’une libération de la β-caténine des Jonctions Adhérentes suite à sa phosphorylation. Néanmoins, les preuves directes de ce phénomène et ses mécanismes manquent, et le rôle qu’y tient la tension des E-cadhérines n’est pas connu.Dans cette thèse, nous avons établi la relation entre la tension des E-cadhérines et la localisation nucléaire et l’activité de la β-caténine, prouvé l’existence d’une translocation de la membrane au noyau de la β-caténine, et caractérisé les mécanismes moléculaires sous-jacents dans des cellules en migration induite par un facteur de croissance ou par blessure sur un épithélium, deux conditions qui récapitulent au moins partiellement une transition épithélio-mésenchymateuse.Nous avons montré que l’accumulation nucléaire de la β-caténine est due à un départ substantiel de celle-ci de la membrane, spécifiquement dans les cellules en migration. Cette translocation a lieu en aval d’une voie de signalisation impliquant les kinases Src et FAK, et qui conduit à une relaxation de tension des E-cadhérines. Le mécanisme sous-jacent implique une réorganisation du cytosquelette d’actine, caractérisé par un enrichissement des fibres des stress ventrales, soutenant les protrusions, en phospho-myosine, au détriment du cortex d’actine des Jonctions Adhérentes. En revanche, les phosphorylations dans le complexe cadhérine/caténine ne sont pas requises. Ces résultats démontrent que les E-cadhérines ont un rôle de senseur de la mécanique intracellulaire, et que les adhésions focales sont impliquées dans l’activation de la voie de signalisation β-caténine