Nutritional regulation of the hepatokine FGF21 in the liver : interdependence of the transcription factors ChREBP and PPARα

par Alison Iroz

Thèse de doctorat en Sciences de la vie et de la santé. Physiologie et physiopathologie

Sous la direction de Catherine Postic.

Soutenue le 05-04-2017

à Sorbonne Paris Cité , dans le cadre de École doctorale Bio Sorbonne Paris Cité (Paris) , en partenariat avec Université Paris Diderot - Paris 7 (1970-2019) (établissement de préparation) et de Institut Cochin (Paris) (laboratoire) .

Le président du jury était Jean-François Gautier.

Le jury était composé de Brice Emanuelli, Nicolas Venteclef.

Les rapporteurs étaient Pierre Gourdy, Amandine Gautier-Stein.

  • Titre traduit

    Régulation nutritionnelle de l'hépatokine FGF21 dans le foie : interdépendance des facteurs de transcription ChREBP et PPARα en réponse au glucose


  • Résumé

    L’hépatokine FGF21 (Fibroblast Growth factor 21) joue un rôle primordial dans le contrôle de l’homéostasie énergétique. Des études chez l’Homme et l’animal mettent en évidence ses effets bénéfiques dans la lutte contre l’hyperglycémie, la dyslipidémie et l’obésité. Connue pour être induite en réponse au jeûne par le récepteur nucléaire PPARα (Proliferator Activated Receptor α), des études récentes suggèrent l’implication du facteur de transcription ChREBP (Carbohydrate Responsive Element Binding Protein) dans la réponse nutritionnelle de FGF21. Dans ce contexte, les objectifs de thèse ont été : 1) d’obtenir une meilleure compréhension de la régulation de FGF21 dans le foie par le jeûne et le glucose via les acteurs moléculaires ChREBP et PPARα ; 2) de déterminer la relevance physiologique de l’axe ChREBP-PPARα-FGF21 en réponse au glucose. Nos résultats mettent en évidence que l’expression hépatique de ChREBP est nécessaire à l’induction de FGF21 en réponse au glucose in vitro et in vivo. De manière inattendue, lorsque l’expression de PPARα est spécifiquement invalidée dans le foie, la réponse au glucose de FGF21 est diminuée de manière significative car ChREBP ne peut se lier à son élément de réponse de type ChoRE, présent sur le promoteur de fgf21. La réponse synergique de ChREBP et de PPARα sur FGF21 a été également mise en évidence dans des cultures primaires d’hépatocytes humains. Chez les souris invalidées pour PPARα dans le foie, l’absence de FGF21 circulant entraine une augmentation de la préférence au sucrose. Notre étude révèle l’existence d’un dialogue fonctionnel unique entre ChREBP et PPARα pour la régulation de FGF21 en réponse au glucose


  • Résumé

    The hepatokine FGF21 (Fibroblast Growth factor 21) plays an important role in the control of energy homeostasis. Studies in humans and animals have established FGF21 as an important therapeutic target for its beneficial effects on hyperglycemia, dyslipidemia and obesity. Induced in response to fasting by the PPARα nuclear receptor (Proliferator Activated Receptor α), recent studies suggest the involvement of ChREBP (Carbohydrate Responsive Element Binding) in the nutritional response of FGF21. In this context, the thesis objectives were: 1) to obtain a better understanding of the regulation of FGF21 in the liver by fasting and glucose via the molecular actors ChREBP and PPARα; 2) to determine the physiological relevance of the ChREBP-PPARα-FGF21 axis in response to glucose. Our results demonstrate that hepatic expression of ChREBP is necessary for the induction of FGF21 in response to glucose in vitro and in vivo. Unexpectedly, when PPARα expression is specifically invalidated in the liver, the glucose response of FGF21 is significantly decreased as ChREBP cannot bind to its ChoRE response element present on the fgf21 promoter. The synergistic response of ChREBP and PPARα to FGF21 was also demonstrated in primary cultures of human hepatocytes. In mice deficient for PPARα in the liver, the absence of circulating FGF21 leads to an increase in their preference to sucrose. Our study reveals the existence of a unique functional dialogue between ChREBP and PPARα for the regulation of FGF21 in response to glucose

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