Rôle du récepteur purinergique P2Y11 dans la modulation des lésions d'Ischémie/Reperfusion myocardique

Role of P2Y11 purinergic receptor on the modulation of myocardial ischemia/reperfusion injuries

• Auteur / Autrice : Lauriane Benoist
• Direction : Dominique Babuty
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences de la Vie et de la Santé
• Date : Soutenance le 22/09/2017
• Etablissement(s) : Tours
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Santé, Sciences Biologiques et Chimie du Vivant (Centre-Val de Loire ; 2012-....)
• Partenaire(s) de recherche : Equipe de recherche : Transplantation, Immunologie et Inflammation (Tours)
• Jury : Président / Présidente : Fabrice Prunier
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Denis Angoulvant, Fabrice Ivanes, Élise Belaidi
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : René Ferrera

Mots clés

Mots clés contrôlés

Coeur -- Transplantation

Agents cardioprotecteurs

Immunomodulateurs

Cellules dendritiques

Cardiomyocytes

Lésions d'ischémie-reperfusion

Récepteurs purinergiques P2X

Mots clés libres

Ischémie/Reperfusion

Cellule dendritique

Cardiomyocyte

Récepteur P2Y11

Immunomodulation

Cardioprotection

Transplantation

Ischemia/Reperfusion

Dendritic cell

Cardiomyocyte

P2Y11 receptor

Immunomodulation

Cardioprotection

Transplantation

Résumé

L’ischémie/reperfusion (I/R) induit des lésions impliquées dans la physiopathologie de la transplantation cardiaque où elles contribuent à augmenter le rejet de greffe. Le stress induit par l’ischémie entraîne la libération d’ATP conduisant à l’activation de récepteurs purinergiques (P2R) dont l’expression est établie au niveau cardiaque et immunitaire. L’objectif de ce travail a été d’explorer l’effet de la signalisation P2R sur le phénotype des cellules dendritiques (DCs) et la réponse des cardiomyocytes (CM) à l’I/R. Nous avons montré que la récepteur P2Y11 (P2Y11R) avait une action immunomodulatrice sur les DCs en diminuant la sécrétion d’IL-6 et IL-12 et en inhibant la polarisation de la réponse adaptative vers Th1. Le post-conditionnement pharmacologique ciblant P2Y11R a apporté une protection efficace sur les CM en limitant le stress oxydant et en activant la PKCe connue pour inhiber l’ouverture du mPTP. Les effets protecteurs et immunomodulateurs de P2Y11R se sont confirmés in vivo en diminuant le rejet allogénique dans un modèle murin de transplantation cardiaque hétérotopique. Nos résultats suggèrent que P2Y11R pourrait être une cible thérapeutique apportant des effets bénéfiques en transplantation cardiaque.

Ischemia/reperfusion (I/R) injuries are involved in the pathophysiology of heart transplantation where they will increase graft rejection. Ischemia generates cellular stress leading to ATP release in the extracellular medium that may activate purinergic receptors (P2R) expressed by cardiomyocytes and immune cells. Therefore, these receptors may play important regulatory roles. The aim of this study was to investigate the effect of P2R signaling on dendritic cells phenotype (DCs) and cardiomyocyte (CM) response to I/R. We showed that P2Y11 receptor (P2Y11R) exhibited an immunomodulatory role in DCs by decreasing release of IL-6 and IL-12 and inhibiting polarization of the adaptive response towards Th1. Pharmacological post-conditioning targeting P2Y11R provided effective protection to CM by limiting oxidative stress and activating PKCe known to inhibit the opening of the mPTP. The protective and immunomodulatory effects of P2Y11R stimulation were confirmed in vivo by the decrease of allogeneic acute rejection in a murine model of heterotopic heart transplantation. In conclusion, our results strongly suggest that P2Y11R may be a promising therapeutic target providing beneficial effects in cardiac transplantation.