Modulation de l'autophagie des macrophages : rôle des lipides de l'enveloppe

Macrophage autophagy modulation by mycobacteria : role of enveloppe lipids

• Auteur / Autrice : Aïcha Bah
• Direction : Isabelle Vergne
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Immunologie
• Date : Soutenance le 19/07/2017
• Etablissement(s) : Toulouse 3
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Biologie Santé Biotechnologies (Toulouse)

Mots clés

Mots clés contrôlés

Autophagie

Virulence (microbiologie)

Mycobactériacées

Mots clés libres

Macrophages

Autophagie

Mycobactéries

Lipides

Immunité innée

Résumé

Les espèces de la famille des Mycobacteriaceae sont caractérisées par une enveloppe bactérienne épaisse, riche en lipides, de structures uniques, connus pour être d'importants immunomodulateurs. Les mycobactéries sont majoritairement non pathogènes et sont rapidement éliminées par le système immunitaire de l'hôte. Cependant, certaines espèces causent des pathologies graves pour l'homme. Parmi ces espèces, M. tuberculosis, agent étiologique de la tuberculose ou M. abscessus, pathogène opportuniste responsable de mycobactérioses chez les patients immunodéprimés, sont capables d'échapper aux mécanismes fondamentaux du système immunitaire afin de se maintenir au sein des macrophages. Parmi ces mécanismes, l'autophagie, processus cellulaire de dégradation de composants cytoplasmiques par les lysosomes, est impliquée dans l'immunité anti-mycobactérienne en limitant la multiplication intracellulaire des mycobactéries. Les mécanismes moléculaires de l'activation de l'autophagie dans un contexte d'infection à mycobactérie et les mécanismes d'inhibition du processus mis en place par les mycobactéries pathogènes ou opportunistes sont partiellement caractérisés. Ainsi les objectifs principaux de ma thèse furent de (i) caractériser la réponse autophagique des macrophages suite à l'infection par trois espèces de mycobactéries, M. smegmatis (non pathogène), M. abscessus (opportuniste) et M. tuberculosis (pathogène) ; et (ii) de déterminer le rôle de deux facteurs de virulence lipidiques, les dimycocérosates de phthiocérols (DIM) et les sulfolipides (SL) dans la modulation du processus autophagique. Les résultats de ce travail de thèse ont permis (i) de caractériser un nouvel mécanisme d'induction de l'autophagie, ne reposant pas sur l'ubiquitination préalable de la mycobactérie et impliquant l'activation de la voie de signalisation des TLRs et, (ii) grâce à l'utilisation de différents mutants, de montrer que les lipides DIM, SL de M. tuberculosis et les glycopeptidolipides (GPL) de M. abscessus sont impliqués dans la limitation du processus autophagique au sein des macrophages. Ce travail de thèse met en évidence de nouveaux facteurs cellulaires et mycobactériens impliqués dans la régulation du processus autophagique, facteurs qui pourraient être des cibles potentielles dans le développement de vaccin ou de thérapies basées sur les défenses de l'hôte.

Mycobacteria are a large family of bacteria characterized by an atypical cell envelope rich in exotic lipids and glycoconjugates. Although most members of the mycobacteria family are non-pathogenic, a few members such as M. tuberculosis or M. abscessus are pathogenic or opportunistic for humankind. These mycobacteria cause diseases such as Tuberculosis or a wide array of infections in immunocompromised patients, and are able to escape fundamental mechanisms of macrophage innate immune responses. Amongst these mechanisms, autophagy, which is the selective engulfment of cytoplasmic components and degradation by lysosomes, contributes to anti-mycobacterial immunity by limiting the intracellular growth of mycobacteria. The molecular mechanism behind anti-mycobacterial autophagy and the strategies employed by pathogenic or opportunistic mycobacteria to limit this process have yet to be fully uncovered. My thesis project aimed to (i) decipher the autophagic response in macrophages induced by three species of mycobacteria: a non-pathogenic M.smegmatis, an opportunistic M.abcessus and a pathogenic M.tuberculosis and (ii) to determine the role of two lipidic virulence factors, phthiocerols of dimycocerosates (DIM) and sulfolipids (SL) in the modulation of the autophagy process to advantage the mycobacteria. This work has (i) characterized a novel induction mechanism of autophagy, which does not rely on the ubiquitination of the mycobacteria and implicates the activation of TLR signaling, and (ii) has shown that M. tuberculosis lipids DIM and SL and M abscessus glycopeptidolipid (GPL) are involved in the limitation of the autophagy process inside macrophages. Overall, this work provides novel regulation mechanisms of autophagy pathway during macrophage encounter with mycobacteria species, mechanisms that could be potential targets in the development of host-based therapy or vaccine against mycobacterial infections.