Récepteurs Mu aux opioïdes dans l'habénula : récompense et/ou aversion dans l'addiction

Mu opioid receptors in the habenula : dissecting reward and aversion in addiction

• Auteur / Autrice : Laura-Joy Boulos
• Direction : Brigitte L. Kieffer, Claire Gavériaux-Ruff
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Neurosciences
• Date : Soutenance le 19/12/2017
• Etablissement(s) : Strasbourg en cotutelle avec McGill university (Montréal, Canada)
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire (Strasbourg)
• Jury : Président / Présidente : Jean-Christophe Cassel
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Catherine Le Moine, Marco Leyton

Mots clés

Mots clés contrôlés

Dissertations universitaires

Habénula

Opioïdes

Dépendance (physiologie)

Récepteurs mu

Mots clés libres

Récepteurs opioïdes mu

Souris knockout conditionnelles

Habénula

Recompense

Aversion

Cognition

Mu opioid receptors

Knock out mice

Habenula

Reward

Aversion

Cognition

Résumé

Les récepteurs mu aux opioïdes (MORs) jouent un rôle central dans l’addiction et ce majoritairement via le contrôle qu’ils exercent sur les phénomènes de récompense. Les effets des MORs sur le système de récompense sont généralement attribués à leur expression dans le circuit mésocorticolimbique. Les MORs sont toutefois exprimés dans d’autres régions du cerveau, notamment dans une petite structure cérébrale épithalamique qui exprime la plus forte densité de MORs : l’habénula médiane (MHb). Le rôle de cette population spécifique de récepteurs n’a jamais été exploré, malgré l’implication fortement suggérée dans la littérature de l’habénula dans l’addiction et les processus de récompense/aversion sous-jacents. Nous avons donc généré un modèle de souris knockout conditionnel chez lesquelles nous supprimons les MORs uniquement dans l’habénula et nous les avons soumis à des tests comportementaux dans le but d’évaluer les fonctions de ces récepteurs et leur impact sur le comportement avec un focus sur les processus aversifs, cognitifs et récompensant. Nos résultats révèlent que les récepteurs mu que nous supprimons dans l’habénula limitent l’aversion somatique et affective mais ne modulent ni les réponses locomotrices, analgésiques et de récompense à la morphine, ni les fonctions cognitives que nous avons testées. Nous identifions donc pour la première fois une population de MORs dans l’habénula qui freinent l’aversion et nous suggérons par là-même que les récepteurs mu de l’habénula pourraient être cruciaux dans le stage «sevrage aversif» des cycles d’addiction.

Mu opioid receptors (MORs) have been extensively studied for their addictive properties that are thought to operate through the control of reward processes. While the importance of MORs in reward is generally attributed to their presence in the mesocorticolimbic circuitry, their role in the medial habenula (MHb), the structure in which MORs are most densely expressed, remains unexplored to date. This is quite surprising given the increasing literature on the habenula’s role in addiction as well as reward/aversion processes. Here we generated a conditional knockout mouse model that lacks MORs solely in the MH band we investigated the contribution of habenular MORs in brain functions and behavioural out comes with emphasis on reward, aversion and cognition. While the performance of our mutant model did not differ in locomotor, analgesic and reward responses to morphine norincognitive tasks compared to control mice, we uncovered a novel role for MORs in aversive states.This is the first report demonstrating that MORs control both somatic and affective aversion specifically at the level of the MHb. Habenular MORs could thus be crucial to the aversive with drawal stage of addiction cycles that is thought to increase craving and prevent success in quitting.