Contribution à l'étude de la maladie d'Alzheimer : induction de la production d'amyloïdes beta-42/43 par le fipronil, un pesticide de la famille des phenylpyrazoles : effets cellulaires des Leucettines, une famille d'inhibiteurs des kinases DYRKs/CLKs

par Morgane Cam

Thèse de doctorat en Neurosciences

Sous la direction de Yann Hérault et de Laurent Meijer.

Le président du jury était Marc Blondel.

Le jury était composé de Amélie Piton.

Les rapporteurs étaient Marc Blondel, Bernard Jégou.


  • Résumé

    Lors du screening de composés du ‘human chemical exposome’, les herbicides triazines et les insecticides pyrazoles, notamment le fipronil, ont révélé leur capacité à induire la production de peptides amyloïde β -42 et -43. Ayant tendance à s’agréger en oligomères puis en plaques, ils sont une caractéristique de la maladie d’Alzheimer (MA). Cette découverte informe sur le danger potentiel de ces produits et apporte des outils pour décrypter les mécanismes menant à l’altération du rapport des différentes formes d’amyloïdes. Par ailleurs, la dérégulation de DYRK1A, impliquée dans la trisomie 21, affecte aussi ces peptides amyloïdes, ainsi que la protéine Tau qui est alors hyperphosphorylée et a tendance à s’agréger en enchevêtrements neurofibillaires, une autre caractéristique de la MA. Ce même effet sur Tau est observé avec CDK5 dans la MA, les AVC et les traumatismes crâniens. Le développement d’inhibiteurs pharmacologiques spécifiques de ces deux kinases est donc un enjeu pour ManRos Therapeutics.

  • Titre traduit

    Contribution to the study of Alzheimer's disease : induction of the production of amyloid beta-42/43 by fipronil, a pesticide of the phenylpyrazoles’ family : cellular effects of Leucettines, a family of DYRKs/CLKs kinase inhibitors


  • Résumé

    In the screening of ‘human chemical exposome’ compounds, triazine herbicides and pyrazole insecticides, especially fipronil, have shown their ability to induce β-amyloid -42 and -43 peptide production. As they tend to aggregate into oligomers then into plaques, they are a characteristic of Alzheimer's disease (AD). This discovery informs about the potential danger of these products and provides tools to decipher the mechanisms leading to the alteration of the ratio of the different forms of amyloid.Moreover, dysregulation of DYRK1A, involved in trisomy 21, also affects these amyloid peptides, as well as the Tau protein which is then hyperphosphorylated and tends to aggregate into neurofibillar tangles, another characteristic of AD. This same effect on Tau is observed with CDK5 in AD, stroke and brain injury. The development of specific pharmacological inhibitors of these two kinases is therefore an issue for ManRos Therapeutics.


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