Synthèse de nano-vecteurs dérivés des polydiacétylènes pour la co-délivrance d’un ARN interférent et d’un anticancéreux

Synthesis of polydiacetylenic nanovectors for intelligent co-delivery of siRNA and anticancer drug

• Auteur / Autrice : Manon Ripoll
• Direction : Jean-Serge Remy
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie
• Date : Soutenance le 11/12/2017
• Etablissement(s) : Strasbourg
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale des Sciences chimiques (Strasbourg ; 1995-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Chémo-biologie synthétique et thérapeutique (Strasbourg ; 2009-....)
• Jury : Président / Présidente : Jean-Luc Coll
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Antoine Kichler
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Eric Doris, Elias Fattal

Mots clés

Mots clés contrôlés

Anticancéreux

Oligonucléotides

Petits ARN interférents

Micelles

Mots clés libres

Polydiacétylènes

SiARN

Thérapie combinatoire

Ciblage actif

Polydiacetylenes

SiRNA

Anticancer drug

Combination therapy

Active targeting

Résumé

En nanomédecine, une nouvelle approche consiste à développer des vecteurs synthétiques pour co-délivrer au sein d’une cellule tumorale, un anticancéreux ainsi qu’un siARN, capable de supprimer l’expression d’une protéine impliquée dans les mécanismes de résistance. Les travaux décrits dans ce manuscrit ont été consacrés à la synthèse de nano-vecteurs micellaires pour la délivrance simultanée de ces deux agents thérapeutiques. Une première partie décrit la synthèse et la formulation de micelles nanométriques diacétyléniques photopolymérisables conçues pour délivrer efficacement un siARN. Les propriétés d’encapsulation et de délivrance de ces micelles ont ensuite été étudiées in vitro et in vivo pour une application en thérapie combinatoire. Enfin, une dernière partie présente la fonctionnalisation par interaction électrostatique de ces vecteurs cationiques avec des anticorps préalablement modifiés par des oligonucléotides anioniques pour réaliser un ciblage actif des cellules tumorales.

In the nanomedecine field, a new approach consists in developing synthetic vectors able to co-deliver into a cancer cell, an antitumoral drug and siRNAs that target protein(s) involved in MDR. The work described in this manuscript was dedicated to the development of micellar nanovectors for the intracellular co-delivery of these two therapeutic agents. The first part details the synthesis and the formulation of nanometric photopolymerized diacetylenic micelles adapted for the delivery and intracellular release of the siRNA. Then, the encapsulation and delivery properties of these micelles, bearing histidine polar heads have been investigated in vitro and in vivo for the application of combination therapy. Finally, the last part presents the functionalization by electrostatic interaction of these cationic vectors with antibodies, priorly modified by anionic oligonucleotides. This original and versatile system allowed achieving an active targeting of tumoral cells.