Mécanismes d'induction du cannibalisme cellulaire et conséquences sur la réponse aux traitements anticancéreux

par Haithem Dakhli

Thèse de doctorat en Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie

Sous la direction de Jean-Luc Perfettini.

Le président du jury était Marie-Lise Gougeon.

Le jury était composé de Jean-Luc Perfettini, Marie-Lise Gougeon, François Paris, Philippe Juin, Catherine Brenner-Jan, Karim Benihoud.

Les rapporteurs étaient François Paris, Philippe Juin.


  • Résumé

    Le cannibalisme d’une cellule vivante par une autre cellule vivante représente une nouvelle modalité de mort cellulaire non autonome. Mes travaux de thèse ont permis d’identifier et de caractériser les acteurs impliqués et d’apprécier l’influence de ce processus sur le devenir de la cellule cannibale. Nous avons ainsi révélé que l’activation d’une signalisation cellulaire impliquée dans la régulation du cycle cellulaire va causer une libération d’ATP qui stimulera les récepteurs purinergiques P2Y2 de la cellule de manière autocrine. Cette étape sera suivie d’une augmentation de l’exposition de la protéine d’adhérence E-cadhérine à la membrane plasmique et de réarrangements du cytosquelettes médiés par la kinase ROCK, et permettra ainsi à une cellule vivante de cannibaliser une autre cellule vivante. Ce phénomène aussi connu sous le nom de « cellule dans une cellule » est fréquemment observé dans les biopsies tumorales. De plus, nous révélons au cours de ces travaux la capacité des cellules internalisées à être éliminées par un processus qui implique la protéine de l’autophagie ATG5 et les protéines pro-apoptotiques BAK et BAX. Ce processus est associé au déclenchement d’une instabilité génétique et d’un stress oxydatif au niveau des cellules cannibales et va déclencher la sénescence de ces cellules que nous avons appelé « entescence ». Cette nouvelle modalité d’induction de la sénescence participe à la suppression des tumeurs in vivo et semble prédire la réponse des patients aux traitements néoadjuvants anticancéreux. À l’opposé, l’échappement à l’entescence favorise la progression tumorale et est associé à une mauvaise réponse des patients aux traitements. L’ensemble de ces travaux met en lumière l’existence d’une nouvelle modalité d’induction de la sénescence cellulaire qui survient à la suite du cannibalisme cellulaire. Une meilleure compréhension des mécanismes impliqués dans son déclenchement et son exécution pourrait selon nous participer au développement de nouvelles approches thérapeutiques afin de lutter contre le cancer.

  • Titre traduit

    Cellular Cannibalism : Mechanisms of Induction and Consequences on Anticancer Treatments Response


  • Résumé

    Cannibalism of live cells by other live cells is a new modality of non-autonomous cell death. This investigation led to the characterization of the molecular mechanisms implicated as well as the identification of the consequences of this process on the fate of the cannibal cell.We revealed that the activation of a signaling pathway involved in the regulation of the cell cycle can trigger a release of ATP that will stimulate the activity of the P2Y2 purinergic receptor in an autocrine manner. These events will lead to the increase of E-cadherin membrane exposition and change the organisation of the cytoskeleton in a ROCK-dependent manner, allowing this live cell to eat another live cell. This process called "cell in cell structure" is frequently observed in tumoral biopsies. Then, we revealed that the internalized cell will be eliminated by a process dependent on the autophagy protein ATG5 and the pro-apoptotic proteins BAX and BAK. These events are associated to the triggering of genomic instability and an oxidative stress in the cannibal cell leading these cells to a new senescence program that we called "entescence".This new senescence program seems to be a tumor suppressor mechanisms in vivo and is correlated to a better response of patient to neoadjuvant anticancer treatments. Moreover, escaping entescence seems to favor tumor growth and is associated to a bad response to anticancer treatments.Taken together, these results highlight the existence of a new senescence program that is initiated by cellular cannibalism. A better understanding of the molecular mechanisms regulating its initiation and its execution may lead to develop new innovative anticancer therapeutical approaches.


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