Récepteurs présynaptiques métabotropiques du glutamate : études fonctionnelles au sein du système nerveux central de rongeur à l'aide de nouveaux outils pharmacologiques.

par Simon Bossi

Thèse de doctorat en Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie

Sous la direction de Hervé Daniel.

Le président du jury était Karim Benihoud.

Le jury était composé de Hervé Daniel, Karim Benihoud, Valérie Crepel, Julie Perroy, Heather Mc Lean, Mariano Casado, Marco A. Diana.

Les rapporteurs étaient Valérie Crepel, Julie Perroy.


  • Résumé

    Les récepteurs métabotropiques du glutamate (mGlus) sont connus pour moduler la transmission excitatrice dans le système nerveux central. Parmi ces récepteurs, ceux localisés au niveau de la pré-synapse, exercent un rôle d’autorécepteur, entrainant une diminution de la libération de glutamate à la suite de leur activation. L’étude du rôle fonctionnel de tel ou tel sous-type de mGlus est complexe compte-tenu du manque d’outils pharmacologiques sélectifs permettant de cibler spécifiquement un sous-type mGlus donné. Dans un premier temps, nous avons, par des techniques d’électrophysiologie et de fluorométrie calcique, validé de nouveaux outils pharmacologiques spécifiques de mGlu2 (un « nanobody » modulateur allostérique positif, PAM) et mGlu4 (OptoGluNAM4.1, un modulateur allostérique négatif, NAM), respectivement sur tranches d’hippocampe et de cervelet de rongeur. Nous avons ensuite, au sein du cortex cérébelleux, utilisé l’OptoGluNAM4.1 pour démontrer pour la première fois, l’implication de mGlu4 dans un contexte physio-pathologique: l’ischémie cérébelleuse. A l’aide d’outils pharmacologiques plus classiques nous avons également pu mettre en évidence, au sein des synapses qu’établissent les fibres parallèles avec les cellules de Purkinje l’existence d’un “dialogue” entre les récepteurs mGlu4 et les récepteurs A1 (récepteurs à l’adénosine de type 1), conséquence d’intéractions fonctionnelles entres les voies de signalisation de ces récepteurs présynaptiques dimériques et/ou conséquence de l’association physique de ces récepteurs au sein d’hétérodimères, fonctionnels.

  • Titre traduit

    Presynaptic Metabotropic Glutamate Receptors : functional studies in the rodent central nervous system using new pharmacological tools


  • Résumé

    Metabotropic glutamate receptors (mGlus) are known to modulate excitatory transmission in the Central Nervous System. Among them, those situated at the pre-synaptic level behave like autoreceptors, their activation leading to a decrease in glutamate release. Functional studies of the different mGlus have been hampered by the lack of selective pharmacological tools specifically targeting a given subgroup of these receptors. As a first step, using electrophysiological and calcium fluorometry techniques, we validated new specific pharmacological tools acting on mGlu2 (a nanobody, positive allosteric modulator, PAM) and mGlu4 (OptoGluNAM4.1, a negative allosteric modulator, NAM) on rodent hippocampal and cerebellar slices, respectively. We then used the OptoGluNAM4.1 in the cerebellar cortex to demonstrate, for the first time, the involvement of mGlu4 in a physiopathological condition: cerebellar ischemia. Using more conventional pharmacological tools, we were also able to show the existence of a dialog between mGlu4 and A1 (Adenosine type 1) receptors at the level of the synapse between parallel fibers and Purkinje cells. Whether this dialog results from functional interactions between the signaling pathways of these pre-synaptic dimeric receptors and/or is a consequence of their physical association in heterodimers is presently under study.



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