Traitement antirétroviral précoce des nourrissons infectés par le VIH-1 : évaluation de la réponse virologique à court et moyen termes dans un pays d’Afrique sub-saharienne (Cameroun)

Early antiretroviral treatment in HIV-1-infected infants : Assessment of short- and long-terms virological response in a sub-Saharan country (Cameroon)

• Auteur / Autrice : Francis Ateba ndongo
• Direction : Josiane Warszawski, Philippe Msellati
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Santé publique - épidémiologie
• Date : Soutenance le 05/10/2017
• Etablissement(s) : Université Paris-Saclay (ComUE)
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Santé Publique (Le Kremlin-Bicêtre, Val-de-Marne ; 2015-...)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre de recherche en épidémiologie et santé des populations (Villejuif, Val-de-Marne ; 2010-....)
• Partenaire(s) de recherche : établissement opérateur d'inscription : Université Paris-Sud (1970-2019)
• Jury : Président / Présidente : Christian Laurent
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Josiane Warszawski, Philippe Msellati, Christian Laurent, Valériane Leroy, Nathalie Pelletier-Fleury, Paul Landais
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Philippe Van De Perre, Valériane Leroy

Mots clés

Mots clés contrôlés

Afrique subsaharienne

Thérapie antirétrovirale hautement active

Infections à VIH

Mots clés libres

Nourrissons infectés par le VIH-1

Afrique subsaharienne

Prise en charge précoce

Efficacité du traitement antirétroviral

Early combined antiretroviral therapy

Infants

Virological response

Résumé

Introduction : Depuis 2015, l’OMS recommande la mise sous traitement antirétroviral systématique de tous les enfants infectés par le VIH pour réduire la mortalité précoce liée au VIH chez les nourrissons en l’absence de traitement. Cependant, malgré la disponibilité des tests de dépistage et des médicaments antirétroviraux, l’initiation précoce de ces traitements reste un défi majeur dans les pays à ressources limitées. L’étude ANRS 12140-PEDIACAM est mise en place pour évaluer la faisabilité, l’efficacité et la tolérance en routine du traitement précoce des enfants infectés par le VIH au Cameroun. Objectifs : Les objectifs de cette thèse visaient à étudier la mortalité et la réponse virologique à deux et quatre ans après l’initiation précoce d’un traitement antirétroviral chez les nourrissons infectés par le VIH, et à identifier les facteurs associés à l’obtention et au maintien d’un succès virologique.Méthodes : Les analyses ont porté sur les 190 enfants infectés par le VIH traités avant l’âge de 1 an (médiane=4 mois), inclus dans les trois sites cliniques du Cameroun participant à la cohorte prospective ANRS PEDIACAM initiée en 2007. La première étude a évalué les performances d’un critère basé sur le nombre de doses manquées de traitement rapporté dans un questionnaire d’observance pour dépister un échec virologique chez les nourrissons. La seconde étude portait sur l’estimation de la fréquence et des facteurs associés à l’obtention d’un succès virologique et à la mortalité à deux ans du traitement, utilisant un modèle de survie à risque compétitif. La troisième concernait l’évolution de la réponse virologique entre 2 et 4 ans du traitement selon le statut virologique obtenu à deux ans.Résultats : Les performances du questionnaire d’observance administré à l’accompagnant du nourrisson s’avèrent limitées, avec une valeur prédictive positive trop faible pour dépister un échec virologique en l’absence de charge virale disponible. La mortalité reste élevée à un an du traitement précoce (18,0% [IC95% : 13,0 - 24,0]). Elle est de 3,3% [IC95% : 0,4 - 6,2] entre 2 et 4 ans de traitement. La probabilité d’atteindre au moins un succès virologique avant 2 ans de traitement est de 80% environ, mais celle d’obtenir une suppression virologique maintenue sur au moins 6 mois n’est que de 67% au seuil de 1000 copies/mL, et de 60% au seuil de 400 copies/mL. A 4 ans du traitement initial, la proportion de charge virale contrôlée (<400 copies/mL) est de 75,2% [68,3-82,1]) chez les 144 enfants toujours vivants et suivis, mais pour 12% la charge virale n’a pas été mesurée. Le seul facteur associé significativement au succès virologique dans les 2 ans du traitement initial est la bonne observance rapportée par l’accompagnant. Et seuls un succès virologique obtenu à 2 ans et l’initiation plus récente du traitement antirétroviral sont associés à un charge virale contrôlée à 4 ans.Conclusion : Même si l’intérêt du traitement précoce des nourrissons infectés par le VIH est démontré, le succès virologique à moyen et long terme passe par des stratégies favorisant l’administration quotidienne soutenue des médicaments et une surveillance régulière de la réponse virologique. L’évaluation de l’observance par questionnaire présente une trop faible performance pour dépister précocement un échec virologique. Il est urgent de donner un accès large à la mesure de la charge virale en routine dans les pays à ressources limitées pour dépister rapidement les échecs virologiques chez les enfants recevant un traitement antirétroviral.

Introduction: Since 2015, the WHO recommends to start antiretroviral treatment promptly in all HIV-infected children in order to reduce HIV related mortality. Despite increasing availability of screening tests and antiretroviral drugs, early initiation of antiretroviral treatment (ART) remains challenging in resource-limited countries. The ANRS 12140-Pediacam study assesses feasibility, effectiveness and tolerability in routine practice of early treatment of HIV-infected children in Cameroon. Objectives: The objectives of this thesis are to study mortality and virologic response at 2 and 4 years of early initiation of ART in HIV-infected infants and identify factors associated with virologic success. Methods: The analysis concerned the 190 HIV-infected infants who have initiated ART no later than 1 year (median=4 months) and were enrolled in the 3 Cameroon clinical sites involved in the PEDIACAM prospective cohort study since 2007. The first study evaluated adherence criterium based on the number of missed doses as reported through an adherence questionnaire in oerder to detect virologic failure in infants. The second study concerned the evaluation of the frequency and the factors associated with virologic success and mortality at 2 years of ART initiation, using competing risk regression. The third study concerned the evolution of virologic response between 2 and 4 years of QRT initiation depending on virologic status achieved at 2 years of ART initiation. Results: The performances of adherence questionnaire administered to the infant's caregiver are limited; the positive predictive value is low for detecting virologic failure in the absence of viral load exam. The mortality is high at 1 year after early ART initiation (18.0% [95% CI: 13.0 – 24.0]). The mortality is 3.3% [95%CI: 0.4 – 6.2] between 2 and 4 years of ART initiation. The probability of achieving at least once virologic success within the first 2 years of ART is around 80.0% but the probability of maintaining virologic success for at least 6 months was 67% for threshold=1000 copies/mL and 60% for threshold=400 copies/mL. At 4 years of ART initiation, the proportion of virologic success (viral load<400 copies/mL) is 75.2% [68.3-82.1]) in the 144 children still alive among whom viral load exam was not performed. The only factor associated with virologic success at 2 years of ART initiation is good adherence as reported by the caregiver. Et seuls un succès virologique obtenu à 2 ans et l’initiation plus récente du traitement antirétroviral sont associés à un charge virale contrôlée à 4 ans.Conclusion: Although the interest of early ART in HIV-infected infants is demonstrated, the mid and long term virologic success pass through strategies enhancing supporting steady and daily administration of drugs and regular monitoring of virologic response. The steady evaluation of adherence as reported by questionnaire has a very low performance for early detecting virologic failure. It is urgent to widely get access to routine viral load exam in resource-limited countries for quickly detecting virologic failures in children receiving antiretroviral treatment.