Etude de l'interface fonctionnelle LRP-1/intégrine beta1 dans le cadre de la progression tumorale.

par Louis Theret

Thèse de doctorat en Biochimie et biologie moléculaire

Sous la direction de Stéphane Dedieu.

Soutenue le 15-09-2017

à Reims , dans le cadre de Ecole doctorale Sciences, technologies, santé (Reims, Marne) , en partenariat avec (MEDYC) Matrice Extra-cellulaire et DYnamique Cellulaire (laboratoire) .

Le président du jury était Laurent Martiny.

Le jury était composé de Stéphane Dedieu, Danielle Gulino-Debrac, Sébastien Almagro.

Les rapporteurs étaient Emmanuelle Liaudet-Coopman, Maxime Lehmann.


  • Résumé

    Résumé : LRP-1 est un récepteur d’endocytose qui fut d’abord associé à des propriétés anti-tumorales via l’internalisation et le catabolisme de protéases matricielles. Cependant, malgré ses capacités à limiter le remodelage de la matrice extracellulaire, LRP-1 peut également coordonner la balance adhérence/dé-adhérence des cellules tumorales afin de favoriser l’invasion. LRP-1 fonctionne ainsi en régulant l’organisation du cytosquelette et le renouvellement des structures d’adhérence grâce à l’activation de la voie MEK/ERK et l’inhibition concomitante de la voie MKK7/JNK. Au cours de ce travail, nous avons cherché à déterminer comment LRP-1 peut réguler le protéome membranaire des cellules tumorales. Nos données révèlent que le taux d’intégrine β1 à la surface de carcinome thyroïdien FTC-133 est augmenté en présence de RAP, un antagoniste de LRP-1. Des immunoprécipitations et des analyses par imagerie confocale montrent que LRP-1 et l’intégrine β1 coexistent au sein des mêmes complexes biomoléculaires. Des tests d’endocytose démontrent que LRP-1 constitue un récepteur d’endocytose de l’intégrine β1 dans les FTC 133 car le nombre d’endosomes contenant l’intégrine β1 est diminué de 30% quand l’endocytose dépendante de LRP-1 est inhibée. Par ailleurs, nos données indiquent que LRP-1 est principalement impliqué dans le recyclage de l’intégrine β1 mais pas dans son ciblage au lysosome. Nous avons ainsi identifié une relation moléculaire privilégiée et originale entre LRP-1 et l’intégrine β1 dans le contexte tumoral. Ces travaux nous ont également incités à initier le développement d’un traceur bimodal original (fluorescence/Raman) permettant de suivre l’endocytose dépendante de LRP 1.

  • Titre traduit

    Role of the functional interface LRP-1/integrin beta1 in tumor progression


  • Résumé

    LRP-1 is a large multifunctional endocytic receptor first associated to anti-tumor properties by carrying the uptake and catabolism of extracellular matrix-associated proteinases. However, despite its ability to limit extracellular matrix remodeling, LRP-1 may also coordinate the adhesion/deadhesion balance in malignant cells to support invasion. LRP-1 acts so by regulating the cytoskeleton organization and adhesion structure turnover through the activation of MEK/ERK and concomitant inhibition of MKK7/JNK pathway.During this study, we investigated how LRP-1 is able to regulate the cell-surface proteome in malignant cells. Our data revealed that β1-integrin level is significantly increased at the cell surface of FTC-133 thyroid carcinoma upon treatment with RAP, used as LRP-1 antagonist. Immunoprecipitation experiments and confocal analysis highlight that LRP-1 and β1 integrin coexist at the same biomolecular complexes. Biochemical endocytosis assays demonstrate LRP-1 as a mediator of β1-integrin endocytosis in FTC-133 because the number of endosomes-containing β1-integrin decreases by 30% when LRP-1-mediated endocytosis is inhibited. Moreover, our data indicate that LRP-1 is mainly involved in β1-integrin recycling, but not in lysosome targeting.Overall, we identified an original molecular way between LRP-1 and β1-integrin in the tumor context. These works also allowed to initiate the development of an original bimodal molecular tracker (using both fluorescence and Raman) to study LRP-1-mediated endocytosis.


Il est disponible au sein de la bibliothèque de l'établissement de soutenance.

Consulter en bibliothèque

La version de soutenance existe

Où se trouve cette thèse\u00a0?

  • Bibliothèque : Université de Reims Champagne-Ardenne (Bibliothèque électronique). Bibliothèque universitaire.
Voir dans le Sudoc, catalogue collectif des bibliothèques de l'enseignement supérieur et de la recherche.