Marqueurs et mécanismes de la vulnérabilité à la dépression

Markers and mechanisms of depression vulnerability

• Auteur / Autrice : Damien Claverie
• Direction : Frédéric Canini, Jean-Jacques Benoliel
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Neurosciences
• Date : Soutenance le 13/02/2017
• Etablissement(s) : Paris 6
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Cerveau, cognition, comportement (Paris)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Neurosciences Paris-Seine (2014-....)
• Jury : Président / Présidente : Philippe Fossati
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Christophe Bernard
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Francis Chaouloff, Catherine Belzung

Mots clés

Mots clés contrôlés

Neurotrophie

Stress oxydatif

Dépression

Mots clés libres

Stress

BDNF

Stress oxydant

Nrf2

EEG

Comorbidité

Stress

BDNF

Oxidative stress

Nrf2

EEG

Comorbidity

Résumé

La vulnérabilité à la dépression est un état pour lequel le risque d’évolution vers la dépression après un stress est accru. L'exposition de rats à 4 défaites sociales (DS) induit 42% d’animaux vulnérables (V) identifiés par un faible taux sérique de BDNF 1 mois post-DS. Ces derniers développent un phénotype dépressif après exposition à un second stress (stress chronique léger (CMS)). Une première étude a révélé l’existence d’une signature EEG identifiant les rats V et prédisant cet état avant exposition aux DS. Cette observation pose le problème de la diathèse sur laquelle se développe la vulnérabilité. Le remplacement du CMS par des injections d’acide kaïnique entraine chez les rats V, outre une épilepsie, un phénotype dépressif, suggèrant que l’induction pathologique ne dépend pas du stresseur. Les rats V présentent lors de la phase de vulnérabilité des altérations neuroanatomiques de l'hippocampe, conséquence d'un stress oxydant. Ainsi, une baisse du BDNF dans l’hippocampe, entraine un déficit de translocation vers le noyau de Nrf2, facteur de transcription activant l’expression d’enzymes antioxydantes, et in fine une diminution des défenses antioxydantes cellulaires. La correction de la translocation de Nrf2 ou du stress oxydant par un mimétique du BDNF, le composé 7,8-DHF ou un antioxydant, le Tempol, préviennent le phénotype dépressif sans modifier les taux de BDNF. Ces profils "haut BDNF" vs. "haut stress oxydant" sont retrouvés chez l'homme sain exposé à des contraintes militaires, donnant à la vulnérabilité à la dépression un cadre plus général.

Vulnerability to depression is a state for a subject for which depression onset risk’s increases following a stress. 4 Social Defeats (SD) exposure induces 42% of vulnerable rats (V) identifiable by a lack of serum BDNF 1 month post-SD. These latter develop a depressive-like phenotype after exposure to a Chronic Mild Stress (CMS). We observed in a first study an EEG pattern identifying V but also predicting this state before SD exposure. This observation highlights a diathesis predisposing vulnerability. Then, we observed that depressive-like phenotype is induced by kainic acid injection instead of CMS, suggesting that pathological onset is independent of the stressor. V were characterized during vulnerability stage by neuroanatomical altered hippocampus, due to an oxidative stress state. A BDNF decrease into hippocampus, leads to a deficit of Nrf2 translocation into the nucleus, since Nrf2 is a transcription factor inducing antioxidant enzymes expression, and therefore induced a decreased in cellular antioxidant defenses. Correction of Nrf2 translocation or oxidative stress with administration of, a BDNF mimetic: the 7,8-DHF compound or an antioxydant : Tempol, prevent depressive-like phenotype without changing BDNF levels. These patterns “high oxidative stress” vs. “high BDNF levels” are observed in healthy human exposed to military constraint, suggesting a more general framework for vulnerability to depression.