Apport de la base de données DAHD (Drug Allergy and Hypersensitivity Database) à la compréhension des hypersensibilités médicamenteuses

The contribution of the Drug Allergy and Hypersensitivity Database to the comprehension of drug hypersensitivities

• Auteur / Autrice : Anca Mirela Chiriac
• Direction : Pascal Demoly
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Epidémiologie Clinique
• Date : Soutenance le 29/11/2017
• Etablissement(s) : Paris 6
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Pierre Louis de santé publique : épidémiologie et sciences de l'information biomédicale (Paris ; 2000-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut Pierre Louis d'épidémiologie et de santé publique (Paris ; 2014-....)
• Jury : Président / Présidente : Marc Pallardy
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Annick Barbaud
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Jean-François Nicolas, Cyrille Hoarau

Mots clés

Mots clés contrôlés

Épidémiologie clinique

Allergie aux médicaments

Bêta-lactamines

Mots clés libres

Hypersensibilité médicamenteuse

Allergie

Bêta-Lactamine

Algorithme

Modèle prédictif

Test de provocation

Drug hypersensisitivity

Allergy

SS-lactams

Résumé

La confirmation d’une hypersensibilité médicamenteuse est importante car la plupart des cas allégués ne sont pas confirmés. Le diagnostic repose sur l’interrogatoire et le bilan allergologique, ce dernier comprenant surtout des tests in vivo. Ces tests ne sont pas dénués de risque. Ce travail se propose de répondre avec une méthodologie originale (pour le domaine de l’hypersensibilité médicamenteuse), à des questions en suspens visant la nécessité, les modalités et l’utilité du bilan allergologique, en prenant principalement mais pas exclusivement le modèle des hypersensibilités aux ß-lactamines. J’ai utilisé plusieurs approches méthodologiques, appliquées à une large base de données d’hypersensibilités médicamenteuses. Dans un premier temps, j’ai exploité les données cliniques rétrospectives afin de construire 2 modèles de diagnostic d’hypersensibilité aux ß-lactamines et j’ai ensuite testé leurs performances diagnostiques sur un échantillon prospectif de patients. Les modèles atteignent globalement une sensibilité de 50%, ce qui est difficilement acceptable, dans un contexte iatrogénique. Secondairement, j’ai réalisé le passage des protocoles de tests de provocation aux ß-lactamines, d’une étape avec paliers purement empiriques, à un protocole basé sur des données issues d’une analyse de survie. Autres 3 articles ont suivi une méthodologie similaire : les patients ayant eu un bilan allergologique négatif pour un médicament donné ont été re-contactés et interrogés au moyen d’un questionnaire. Le service rendu au patient a été calculé par le taux de patients ayant repris (sans réaction) le médicament autorisé (plus de 90% pour 3 classes médicamenteuses analysées).

Most alleged cases of hypersensitivity reactions following drug administration are actually ruled out by drug allergy work up. The diagnosis is based on clinical history and allergy tests, mainly in vivo tests. These tests carry a considerable risk of iatrogeny. The purpose of this thesis was to address some unmet needs regarding the need, technical aspects and utility of the drug allergy work up, using an original methodology applied to the drug hypersensitivity field. It focuses mainly (but not only) on drug hypersensitivity reactions to ß-lactams. I used different statistical methods, applied to a large database, the Drug Allergy and Hypersensitivity Database. First (Article 1), I used retrospective clinical data to build 2 models for ß-lactam hypersensitivity diagnosis. I then tested these models on a prospective sample, in order to analyze their diagnostic performances. The overall sensitivity of the 2 models is around 50%, which is unacceptable in an iatrogenic context. Second (Article 2), I worked on empirical protocols of drug provocation tests and I identified steps for data-driven, evidence-based protocols by means of survival analysis. The Articles 3, 4 and 5 were conceived following a similar methodology: patients with a negative drug allergy work-up for a certain drug were called and questioned on whether they had been exposed to this same drug, following allergy tests. High negative predictive values of these tests, with more than 90% of patients tolerating subsequent administration without any hypersensitivity reaction, were obtained for 3 different drug classes.