Bases moléculaires et cellulaires des déficits antéhypophysaires constitutionnels : caractérisation fonctionnelle de LHX4 et GHRHR et recherche de nouveaux gènes en cause

par Enzo Cohen

Thèse de doctorat en Génétique humaine

Sous la direction de Serge Amselem.

Le président du jury était Eric Leguern.

Le jury était composé de Jean-Claude Carel, Laurent Kappeler, Marie Legendre.

Les rapporteurs étaient Catherine Dode, Mathilde Varret.


  • Résumé

    L’antéhypohyse est une glande endocrine maitresse produisant 6 hormones (GH, TSH, ACTH, PRL, FSH et LH) qui régulent des processus vitaux comme la croissance. Chez l’Homme, des mutations des gènes impliqués dans l’ontogénèse pituitaire sont responsables de déficit(s) isolé (IGHD) ou multiples (CPHD) en hormones antéhypophysaires, pouvant être syndromique(s). L’incidence de ces déficits est d’environ 1/8000 naissances. A ce jour, des mutations rapportées dans une trentaine de gènes permettent d’expliquer cette affection chez seulement 25% des patients. Le premier objectif de ce travail de thèse était d’identifier de nouveaux gènes responsables de déficit antéhypophysaire par une approche « gènes candidats », et par des analyses d’exome couplées à une cartographie par homozygotie. Nous avons pu mettre en évidence des variations dans les gènes NOG, VAX1 et GSX1, impliqués dans l’ontogénèse pituitaire murine, et identifier d’autres gènes potentiellement clés dans le développement de l’hypophyse. L’autre objectif était de caractériser la fonction de LHX4, GHRHR, GLI2 et GSX1 à travers l’étude fonctionnelle des variants identifiés au laboratoire. L’implication de nouveaux variants génétiques de LHX4, GHRHR et GLI2 a permis de préciser le spectre phénotypique associé aux mutations de chacun de ces gènes, et aussi de préciser le rôle de LHX4 dans le réseau moléculaire complexe nécessaire à la formation de l’hypophyse. La compréhension des mécanismes moléculaires à l’origine du développement pituitaire devrait permettre à terme une meilleure prise en charge de cette pathologie très hétérogène, incluant le conseil génétique des familles concernées et le traitement des patients.

  • Titre traduit

    Molecular and cellular basis of inborn pituitary deficits : functional characterization of LHX4 and GHRHR and search for new disease-causing genes


  • Résumé

    The anterior pituitary is a master endocrine gland producing 6 hormones (GH, TSH, ACTH, PRL, FSH and LH) that regulate essential life processes such as growth. In the human, mutations in genes encoding morphogenes and transcription factors implicated in pituitary ontogenesis are responsible for isolated (IGHD) or combined (CPHD) pituitary hormone deficit(s) that can be syndromic. The incidence of those deficits is close to 1/8,000 births. So far, mutations reported in about thirty genes explain only 25% of the cases. The first goal of this thesis was to identify new genes responsible for pituitary hormone deficits through a candidate gene approach, and by whole-exome sequencing coupled with homozygosity mapping, using a large cohort of more than 3000 DNA samples collected by the laboratory since 1997.We found variations in NOG, VAX1 and GSX1 genes, all involved in mouse pituitary ontogenesis, and we identified potentially key genes for pituitary developpment.The other aim of this work was to characterize the function of LHX4, GHRHR, GLI2 and GSX1 through the functional evaluation of the variants identified in the laboratory. The implication of new disease-causing genetic variants in LHX4, GHRHR and GLI2 allowed us to delineate the phenotypic spectrum associated with mutations for each gene, and also to precise the role of LHX4 in the complex molecular network required for proper pituitary development. A better understanding of the molecular mecanisms involved in pituitary formation should lead to new ways for management of this heterogenous condition, including genetic counseling and therapeutic decisions in affected families.

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