The regulatory effects of circulating normal immunoglobulins on autophagy and Th17 response

par Mrinmoy Das

Thèse de doctorat en Immunologie

Sous la direction de Jagadeesh Bayry.

Soutenue le 07-09-2017

à Paris 6 , dans le cadre de École doctorale physiologie, physiopathologie et thérapeutique , en partenariat avec Centre de Recherche des Cordeliers (laboratoire) .

Le président du jury était Jean-Luc Teillaud.

Le jury était composé de Renato Monteiro.

Les rapporteurs étaient Valérie Gouilleux-Gruart, Franck Van De Veerdonk.

  • Titre traduit

    Les effets régulateurs des immunoglobulines circulantes normales sur l'autophagie et la réponse Th 17


  • Résumé

    Les immunoglobulines circulantes jouent un rôle critique dans l’homéostasie immune en modulant les fonctions des cellules du système immunitaire. Au cours de ma thèse, j’ai exploré les effets régulateurs des immunoglobulines G thérapeutiques (IVIG) et des immunoglobulines A monomériques circulantes (mIgA) sur l’autophagie et les réponses Th17 respectivement. Les IVIg sont une préparation thérapeutique d’IgG normales poolées. Elles ont utilisées comme agent anti-inflammatoire dans le traitement de maladies auto-immunes et inflammatoires variées. Cependant, les mécanismes ne sont pas complètement élucidés et plusieurs mécanismes mutuels et non exclusifs ont été proposés. L’autophagie est un important processus biologique impliquant la dégradation lysosomale des composants cellulaires endommagés et des protéines mal repliées. Il y a plusieurs preuves montrant l’implication de l’autophagie dans les maladies auto-immunes et auto-inflammatoires incluant la découverte de polymorphismes dans des gènes liés à l’autophagie. J’ai montré que l’induction de l’autophagie par les IVIG représente un nouveau mécanisme d’action permettant leur effet thérapeutique dans les maladies auto-immunes et inflammatoires. Les Th17 représentent une cible attractive pour traiter plusieurs maladies inflammatoires et auto-immunes. Malgré le fait qu’elles sont le deuxième anticorps le plus abondant dans la circulation, la function immunorégulatrice des IgA n’est relativement pas explorée. J’ai montré que les IgA monomériques (mIgA) inhibent la différentiation et l’amplification des cellules Th17 humaines et la production de leur cytokine effectrice IL-17A.


  • Résumé

    Circulating immunoglobulins play a critical role in the immune homeostasis by modulating the functions of immune cells. In my thesis, I investigated the regulatory effects of therapeutic immunoglobulin G (IVIG) and circulating monomeric immunoglobulin A (mIgA) on autophagy and human Th17 response respectively. IVIG is a therapeutic preparation of pooled normal IgG. It is used as an anti-inflammatory agent in the treatment of a wide variety of autoimmune and inflammatory diseases. However, the mechanisms are not yet fully elucidated and several mutually non-exclusive mechanisms have been proposed. Autophagy is an important biological process involving lysosomal degradation of damaged cellular components and misfolded proteins. There are several evidences that support the involvement of autophagy in autoimmune and auto- inflammatory disorders including the discovery of polymorphisms in autophagy-related genes. I show that induction of autophagy by IVIG represents a novel mechanism of action in achieving therapeutic effect in autoimmune and inflammatory diseases. Th17 cells represent an attractive target to treat several inflammatory and autoimmune diseases. Despite being second most abundant antibody in the circulation, the immunoregulatory function of IgA is relatively unexplored. I have shown that monomeric IgA (mIgA) inhibits differentiation and amplification of human Th17 cells and the production of their effector cytokine IL-17A.

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