Rôle de la nicotinamide riboside kinase 2 dans le remodelage cardiaque pathologique

par Cynthia Tannous

Thèse de doctorat en Physiologie, Physiopathologie et Thérapeutique

Sous la direction de Mathias Mericskay.

Soutenue le 20-04-2017

à Paris 6 , dans le cadre de École doctorale physiologie, physiopathologie et thérapeutique , en partenariat avec Adaptation biologique et vieillissement (Paris) (laboratoire) .

Le président du jury était Onnik Agbulut.

Le jury était composé de Gareth Lavery, Geneviève Derumeaux.

Les rapporteurs étaient Luc Bertrand, Karim Wahbi.


  • Résumé

    La cardiomyopathie dilatée (CMD) est caractérisée par une fraction d’éjection (FE) réduite, une fonction systolique altérée, une désorganisation de la matrice extracellulaire et des défauts métaboliques. Dans différents modèles de CMD, le niveau d’expression de la nicotinamide riboside kinase 2 (Nmrk2) impliquée dans la synthèse du NAD, un coenzyme majeur du métabolisme énergétique et une molécule de signalisation, est augmenté. NMRK2 est identique à « Muscle Integrin Binding Protein » se liant à l’hétérodimère intégrine β1/α7. Le rôle de Nmrk2 dans le cœur n’est pas connu. Les souris Nmrk2-KO jeunes développent une réponse hypertrophique concentrique normale en réponse à l’angiotensine II et à la constriction aortique. Les échocardiographies jusque 8 semaines post-TAC et au cours du vieillissement à l’état basal, montrent une diminution plus sévère de la FE et un développement de CMD. Les RT-QPCR montrent une augmentation du niveau d’expression de l’isoforme lente β de myosine. NMRK2 n’est pas requise pour maintenir le taux de NAD dans le cœur en réponse aux traitements pro-hypertrophiques et à un âge jeune. Par contre, au cours du vieillissement, les niveaux d’expression de Nmrk1 et Nampt sont diminués et à 24 mois, le NAD myocardique est réduit de 50% chez les souris Nmrk2-KO. A ce même âge, le complexe α7β1 est réduit. Les analyses histologiques montrent un défaut du dépôt de la laminine, la présence d’une fibrose et un élargissement de l’espace intercellulaire chez le mutant Nmrk2-KO. NMRK2 est requise pour préserver la fonction et la structure cardiaque et l’homéostasie du NAD à un âge avancé. Des composants moléculaires modulant sa voie pourraient être une option thérapeutique.

  • Titre traduit

    Role of the nicotinamide riboside kinase 2 in pathological cardiac remodeling


  • Résumé

    Dilated cardiomyopathy (DCM) is a severe heart disease characterized by reduced ejection fraction, altered systolic function, extracellular matrix disorganization and metabolic defects. In different mice models of DCM, the expression of the nicotinamide riboside kinase 2 (Nmrk2) implicated in the synthesis of NAD, a major coenzyme in energy metabolism and a signaling molecule, is increased. NMRK2 is similar to the muscle integrin binding protein (MIBP) that binds to the integrin α7β1 heterodimer. The role of Nmrk2 in the heart is unknown. Young Nmrk2-KO mice develop a normal cardiac hypertrophic response to angiotensin-II exposure and transverse aorta constriction (TAC) but follow-up echocardiography until 8 weeks post-TAC and during aging from 5 to 24 months revealed a more severe decrease in the EF and the development of a DCM phenotype. RT-qPCR analysis of cardiac mRNAs showed an increase in the slow, cardiac, β myosin heavy chain isoform starting at 12 months. NMRK2 was not essential to maintain myocardial NAD levels in response to pro-hypertrophic treatments and in young adults. However Nmrk1 and Nampt expression level declined strongly with aging and Nmrk2-KO mice displayed a 50% reduction in myocardial NAD levels at 24 months. The α7β1 integrin complex was repressed at this age. Immunofluorescent analyses and electron microscopy revealed a defect in laminin deposition and enlarged intercellular space in the Nmrk2-KO heart. The Nmrk2 gene is required to preserve cardiac function and structure during aging and becomes indispensable for maintaining NAD at late age. Molecular characterization of compounds modulating this pathway could give future therapeutic prospect.

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