Développement d'outils de chémoinformatique pour l'identification d'inhibiteurs de protéines kinases à partir de fragments

Developement of chemoinformatics tools for the identificationof protein kinase inhibitors from fragments

• Auteur / Autrice : José-Manuel Gally
• Direction : Pascal Bonnet
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie. Chémoinformatique
• Date : Soutenance le 19/12/2017
• Etablissement(s) : Orléans
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Santé, Sciences Biologiques et Chimie du Vivant (Centre-Val de Loire ; 2012-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut de chimie organique et analytique (Orléans ; 2012-....)
• Jury : Président / Présidente : Xavier Morelli
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Pascal Bonnet, Xavier Morelli, Isabelle Krimm, Matthieu Montes, Philippe Bernard, Sami Aci-Seche
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Isabelle Krimm, Matthieu Montes

Mots clés

Mots clés contrôlés

Criblage pharmacologique

Conception

Ligands

Protéines kinases

Produits naturels

Médicaments -- Conception

Mots clés libres

Conception de médicaments

Protéines kinases

Préparation de ligands

VSPrep

Produits naturels

Fragments

Frags2Drugs

Drug Design

Protein kinases

Ligand preparation

VSPrep

Natural products

Fragments

Frags2Drugs

Résumé

La conception de médicaments est un long processus complexe impliquant de nombreuses disciplines différentes. Entre la découverte de la touche (molécule active initiale) puis de la tête de série (molécule optimisée), jusqu’à la mise sur le marché du produit fini (médicament), il s’écoule en général une dizaine d’année, pour un coût avoisinant le milliard d’euros. Afin d’optimiser ce processus, de nombreuses approches sont développées pour identifier plus rapidement les molécules les plus prometteuses pour une cible thérapeutique donnée. Les protéines kinases (PK) jouent un rôle majeur dans la signalisation moléculaire et dans les mécanismes cellulaires. La dérégulation d’une PK peut engendrer des pathologies graves telles que des maladies neurodégénératives ou le cancer ; la conception d’inhibiteurs de PK (PKI) est ainsi un domaine de recherche thérapeutique extrêmement actif. Dans ce manuscrit de thèse, deux approches de chémoinformatique complémentaires sont explorées pour l’identification de nouveaux PKI. Tout d’abord, un criblage virtuel de produits naturels a été réalisé dans un contexte de recherche de molécules bioactives à finalité cosmétique ou thérapeutique. Pour ce travail, il a d’abord été nécessaire de développer un outil in silico de préparation de molécules, VSPrep, qui s’appuie sur des outils gratuits pour les chercheurs académiques. Enfin, un nouvel outil de conception de molécules bioactives à partir de fragments moléculaires (FBDD) a également été développé. L’implémentation de cet outil, Frags2Drugs, ainsi que sa validation dans des projets FBDD sont décrites dans ce manuscrit.

Drug design is a long and complex multidisciplinary process. From the discovery of the initial hit (bioactive molecule), to the lead (optimized compound), and finally to the commercialization of the end product (drug), almost 10 years are necessary and this process costs an average of 1 billion dollars. In order to optimize this process, new methods are relentlessly developed so that novel promising molecules might be identified faster for a given target. Protein kinases (PK) play a central role in most molecular pathways and are essential to control cellular mechanisms. The mutation of one PK can lead to severe pathologies such as neurodegenerative diseases or cancer, making the research of PK inhibitors (PKI) an intense area of therapeutic research. In this manuscript, two complementary chemoinformatics approaches are discussed for identifying PKI, and both depend on the preparation of small molecules (ligands). For this specific task, a new workflow protocol, VSPrep, was developed using only freely available tools for academics. First, a virtual screening approach of natural products was performed in order to identify bioactive molecules for cosmetics or therapeutic applications. Second, a novel in silico Fragment-Based Drug Discovery (FBDD) tool, Frags2Drugs, was developed specifically for kinase research. It combines molecular fragments derived from PKI into novel inhibitors bound to specific protein kinases. The tool was validated on several internal kinase projects leading to novel protein kinase inhibitors with acceptable drug-like properties.