Nouvelles applications de paires d'ions coopératifs chirales en organocatalyse : utilisations dans des réactions mettant en jeu l'acide de Meldrum et ses dérivés.

par Fabien Legros

Thèse de doctorat en Chimie

Sous la direction de Vincent Levacher et de Sylvain Oudeyer.

Soutenue le 17-11-2017

à Normandie , dans le cadre de École doctorale normande de chimie (Caen) , en partenariat avec Chimie organique et bioorganique : Réactivité et Analyse (Mont-Saint-Aignan, Seine-Maritime) (équipe de recherche) , Chimie Organique et Bioorganique : Reactivité et Analyse / COBRA (laboratoire) et de Université de Rouen Normandie (Etablissement de préparation de la thèse) .

Le président du jury était Géraldine Masson.

Les rapporteurs étaient Maxime Vitale.


  • Résumé

    Les travaux présentés dans ce manuscrit de thèse concernent la mise au point de nouvelles méthodologies de synthèse asymétrique en organocatalyse promues par des phénolates d’ammoniums quaternaires, catalyseurs de type paires d’ions coopératifs chirales, et des dérivés de l’acide de Meldrum comme substrats. Dans un premier temps, nous avons utilisé l’acide de Meldrum comme un précurseur de cétène via une cycloréversion induite par O-silylation grâce à une probase silylée, afin de réaliser une réaction de cycloaddition [2+2] avec un aldéhyde ou une imine catalysée par un phénolate d’ammonium chiral, permettant de former des β-lactones et des β-lactames. Les travaux effectués n’ont cependant pas permis d’obtenir le produit désiré. Dans un secont temps, nous avons exploité le caractère électrophile des dérivés disubstitués de l’acide de Meldrum et leur capacité à fragmenter suite à l’addition nucléophile d’un phénolate. Une première partie a été consacrée au développement d’une réaction monotope de désymétrisation de l’acide de Meldrum pour former des malonates dissymétriques après une étape d’alkylation in situ du carboxylate intermédiaire. Bien que de bons rendements isolés aient été obtenus, un maximum de 21% ee a pu seulement être atteint. Dans une seconde partie, nous avons mis au point une séquence originale, catalysée par un phénolate d’ammonium quaternaire chiral, qui est constituée (1) d’une addition nucléophile de phénolate suivie (2) d’une fragmentation avec perte d’acétone qui permet, après (3) une étape de décarboxylation de générer un acétal de cétène acyclique qui va subir (4) une réaction de protonation énantiosélective. Cette méthode a pu être appliquée à un large panel de substrats avec de bons rendements et des excès énantiomériques allant jusqu’à 70% ee.

  • Titre traduit

    New applications of chiral pairs of cooperative ions in organocatalysis : applications in reactions involving Meldrum acid ans its derivatives


  • Résumé

    The work developed in this PhD thesis deals with the development of new asymmetric organocatalytic methodologies implying cooperative chiral ion pairing catalysis, by using chiral ammonium phenoxides as catalysts and Meldrum’s acid derivatives as substrates. First, we used the ability of Meldrum’s acid to generate acylketenes after cycloversion triggered by O-silylation thanks to a silylated probase in the presence of a chiral ammonium phenoxide. Such an approach was applied to the synthesis of β-lactones and β-lactames following a [2+2] cycloaddition reaction with aldehydes or imines respectively. Unfortunately, the desired products have never been observed. Then, we focused on disubstitued derivatives of Meldrum’s acids and their propensity to fragment after a nucleophilic addition of phenoxide. In a first part, we have developed a one-pot desymmetrization reaction of Meldrum’s acid derivatives to form dissymmetric malonates after an in-situ alkylation of the transient carboxylate. However, despite high isolated yields, only an unsatisfactory 21% ee could be reached. In a second part, we have developed an unprecedented sequence consisting of (1) a nucleophilic addition of phenol derivatives to Meldrum’s acid followed by (2) a fragmentation with loss of acetone, leading after (3) decaboxylation to the formation of an acyclic ketene acetal which is involved in (4) an enantioselective protonation reaction to provide a wide range of enantioenriched phenolic esters with moderate to excellent yield and up to 70% ee.


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