Utilisation des propriétés des N-alkoxyamides pour la synthèse de γ- et δ- lactames hautement fonctionnalisés par des processus domino

Use of the N-alkoxy amide properties in domino reactions for the synthesis of highly functionalized γ- and δ-lactams

• Auteur / Autrice : Philippe Champetter
• Direction : Sébastien Comesse
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie organique
• Date : Soutenance le 22/12/2017
• Etablissement(s) : Normandie
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale normande de chimie (Caen)
• Partenaire(s) de recherche : établissement de préparation : Université du Havre (1984-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Unité de Recherche en Chimie Organique et Macromoléculaire (Le Havre, Seine-Maritime ; 1999-....)
• Jury : Président / Présidente : Éric Deniau
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Vincent Dalla, Sylvain Oudeyer
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Isabelle Gillaizeau, Jean-Luc Vasse

Mots clés

Mots clés contrôlés

Méthodologie

Chimie

Réactions domino

Composés hétérocycliques

Lactames

Mots clés libres

Hétérocycles azotés

Γ- et δ- lactames

N-alkoxy amides

N-heterocycles

Γ- et δ- lactams

Domino process

N-alkoxy amides

Methodology

Résumé

Les hétérocycles azotés occupent une place importante en chimie organique et médicinale et, à ce titre, constituent des cibles de choix pour le développement de réactions toujours plus efficaces et faciles d’emploi. Les travaux antérieurs, réalisés au laboratoire URCOM sur l’accès aux γ-lactames, ont servi de base pour développer une méthodologie impliquant des conditions douces qui ont mis en évidence les propriétés spécifiques des N-alkoxy amides pour accéder aux γ- et δ-lactames hautement fonctionnalisés de manière hautement diastéréosélective selon un processus domino. Cette méthodologie a aussi pu être étendue aux hydantoïnes, 2-imino-thiazolidin-4-ones et thiazinan-4-ones qui constituent également des molécules étudiées en chimie médicinale. En parallèle, une comparaison de réactivité entre N-alkoxy amides et N-alkyl amides a montré la meilleure réactivité des composés N-alkoxylés pour l’obtention de ces différents hétérocycles azotés. Cette différence de réactivité a été attribuée à la possible chélation du contre anion alcalins des bases minérales utilisées dans notre approche par les N-alkoxy amides. Les conditions douces ont permis d’envisager des versions organocatalysées énantiosélectives ou multicomposantes des réactions précédentes conduisant à des résultats préliminaires intéressants.

Nitrogen-containing heterocycles are key compounds in organic and medicinal chemistry and continue to attract synthetic effort for the development of more efficient and convenient reaction. Previous work carried out at the URCOM laboratory for the access to γ-lactams has provided the basis for developing a highly diastereoselective methodology under mild conditions that has demonstrated the specific properties of N-alkoxy amides, allowing the access to γ- and δ-lactams following a domino process. This methodology also allowed the access to hydantoïns, 2-imino thiazolidin-4-ones and thiazinan-4-ones which are compounds of importance in medicinal chemistry. In parallel, a comparison of reactivity between N-alkoxy and N-alkyl amides was carried out in order to demonstrate the better reactivity of the N-alkoxy amide compounds. This better reactivity was attributed to a possible chelation of the alkali metal counter anion of the mineral bases used in our conditions by the N-alkoxy amides. These mild conditions allowed organocatalyzed enantioselective or multicomponents approaches providing interesting preliminary results.