Analyse d’association de variants génétiques rares dans une population démographiquement stable

par Elodie Persyn

Thèse de doctorat en Recherche clinique, innovation technologique, santé publique

Sous la direction de Richard Redon, Lise Bellanger et de Christian Dina.

Soutenue le 25-10-2017

à Nantes , dans le cadre de École doctorale Biologie-Santé (Rennes) , en partenariat avec Université Bretagne Loire (COMUE) et de INSERM UMR 1087 - CNRS UMR 6291 (Nantes) (laboratoire) .

Le président du jury était David Causeur.

Le jury était composé de Anne-Louise B. Leutenegger, Ndeye Coumba Ndiaye, Jean-Jacques Schott.

Les rapporteurs étaient Laurent Abel.


  • Résumé

    Les études d’association sur génome entier ont permis d’identifier de nombreux facteurs de risque génétiques impliqués dans des maladies complexes. Il apparaît cependant que les variants fréquents n’expliquent qu’une faible partie de l’héritabilité des maladies. Une partie non négligeable serait due à la présence de variants rares avec des effets génétiques plus forts. Tester l’association de ces variants est problématique du fait de leur faible fréquence dans la population générale. De nombreuses méthodes statistiques ont été développées avec la stratégie commune d’agréger l’information pour un groupe de variants. Cette thèse a pour objectif de comparer les principales stratégies à l’aide de simulations de différents scénarios génétiques et de l’application à de vraies données de séquençage. Nous avons aussi développé un test, appelé DoEstRare, comparant les distributions des positions des variants rares entre les cas et les témoins, afin de détecter des regroupements de variants dans des régions locales. Enfin, il a été montré qu’une structure de population est un facteur de confusion pour l’interprétation des résultats d’analyse de variants rares. Avec le recrutement de témoins pour les analyses, avec des projets tels que French Exome et VACARME, il est alors nécessaire de comprendre l’impact d’une structure à fine échelle géographique (e.g. échelle de la France) pour les différentes stratégies statistiques. La seconde partie de cette thèse consiste à évaluer cet impact au moyen de simulations de données génétiques pour des structures géographiques locales.

  • Titre traduit

    Association analysis of rare genetic variants in a fine geographical scale population


  • Résumé

    Genome-wide association studies have identified many common risk alleles for a wide variety of complex diseases. However these common variants explain a very small part of the heritability. A hypothesis is the presence of rare genetic variants with stronger effects. Testing the association of those rare variants is challenging due to their low frequency in populations. Many statistical methods have been developed with the strategy to aggregate the information for a group a rare variants. This thesis aims to compare the main strategies through simulating under various genetic scenarios and the application to real sequencing data. We also developed a statistical test, called DoEstRare, which can detect clustered disease-risk variants in local genetic regions, by comparing the position distributions between cases and controls. Moreover, it has been shown that population stratification represents a confounding factor in the analysis interpretations for rare variants. With the recruitment of controls, in the context of projects such as French Exome and VACARME, it is necessary to assess the impact of a very fine geographical structure (France) for different statistical strategies. The second part of this thesis consists in estimating this impact by simulating fine-scale population structures.


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